Plitidepsina ¿Medicamento o veneno?

Plitidepsina se ha anunciado está semana en los medios de comunicación españoles como un posible medicamento esperanza para los infectados con SARS-CoV-2 con peores síntomas. Veamos qué base tienen estas afirmaciones.

Este compuesto parece que actúa inhibiendo la proteína del huesped eEF1a (azul en la figura), que de normal se une a los tRNAs cargados con aminoácidos y los empuja al interior del ribosoma durante la traducción del ARN mensajero y síntesis de las proteínas. Interfiere pues, en la síntesis normal de proteínas, y es, por tanto citotóxico.

Subunidad grande del ribosoma eucariótico (rosa) en plena traducción, la subunidad catalítica con los tRNAs (amarillo) en su interior. La subunidad meno que comprueba la correcta unión y lectura del ARN mensajero no se muestra para ver los ARN de transferencia en su interior (amarillo tRNA). El factor de elongación eEF1A (azul) se encuentra complejado con un aminoacil-tRNA y bloqueado por la molécula de plitidepsina, una didemnina (representada con bolas y varillas). Esta familia de péptidos cíclicos con algunos enlaces éster son capaces desbloquear la síntesis de proteínas y son por tanto citotóxicos. Podrían ser utilizados como antivirales frente a virus RNA con el SARS y herpes virus y DNA y como antitumorales. También parece que es un fuerte inmuno supresor.

Según un artículo publicado en science que ha vuelto ha hacer subir las acciones de Pharmamar, esta vez, porque tiene actividad antiviral frente SARS-CoV in vitro y en ratones. La actividad antivírica la realiza al unirse a la proteína del organismo infectado llamada eEF1A. Este componente celular es imprescindible para la síntesis de proteínas pues se une a los ARN de transferencia cargados con sus respectivos aminoácidos y los propele al interior del ribosoma. Va añadiendo aminocil-ARN-transferentes al interior del ribosoma según corresppondan con la información codificada en el ARN mensajero. Esta propulsión la lleva a cabo mediante un cambio conformacional que consume GTP. La plitidepsina unida a este factor de elongación impide este resorte y por tanto interrumpe y bloquea la traducción-síntesis de proteínas en el ribosma.

La plitidepsina comercializada por Pharmamar como Aplidina está aprobada solo en Australia, para un único uso, en el tratamiento de mieloma múltiple refractario, donde otros tratamientos menos agresivos no han funcionado. La autoridad Europea considera que son más los riesgos en su toxicidad que los beneficios que puede ofrecer en el tratamiento del mieloma múltiple. Es difícil pues, con estos antecedentes, que la plitidepsina llegue a ser un medicamento útil en el tratamiento de COVid, a menos que sea efectiva a muy, muy bajas dosis y actúe por este mecanismo. Ya se verá, pero es interesante para ver como se puede bloquear la síntesis de proteínas a nivel molecular.

REFERENCIAS

Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A. Science  25 Jan 2021: eabf4058 DOI: 10.1126/science.abf4058

Mode of action and pharmacogenomic biomarkers for exceptional responders to didemnin B.Nat Chem Biol. Author manuscript; available in PMC 2015 Dec 1.

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