Virus, la simetría que nos infecta y nos llena de simetría.

Los virus tienen mala fama y con razón, son como naves capaces de viajar hasta planetas inhóspitos, las células, colonizarlos y construir la siguiente generación de naves en busca de más planetas. Y resulta que estos transbordadores infecciosos son unas estructuras dignas de la mejor ingeniería y llenas de fascinantes trucos de simetría. De la mejor ingeniería porque no son simples contenedores-protectores de genomas sino que en muchos casos juegan un papel activo e importante en la entrada del virus en las células y en su posterior auto ensamblaje, y donde la simetría y sus desviaciones hacen el virguerías.

Desde que se cristalizó el primer virus que fue el del mosaico del tabaco (TMV) por Wendell Meredith Stanley en 1935, que también mostró que el virus permanecía activo tras la cristalización, se dedujo que su estructuras debían ser muy ordenadas y regulares. Ya en la década de 1950 se demostró que el genoma e RNA del TMV y la proteína purificada tenían la capacidad de auto ensamblarse en virus infecciosos. En esa época Rosalin Franklin hipotetizó que el virus TMV tendría una zona hueca donde se guardaría el ARN de una sola hebra. Por aquellas mismas fechas Watson y Crick también imaginaron que los virus serían conjuntos simétricos de muchas subunidades pequeñas. Basaban esta propuesta en una observación desconcertante entonces: sólo una pequeña cantidad de ARN (o ADN) puede caber dentro de un pequeño virus, pero este ARN a su vez debe codificar las secuencias de las proteínas que comprenden el virus, era como un pez que se muerde la cola.

En el caso del virus del mosaico TMV se vio por microscopía electrónica que tenía forma de bastón alargado con simetría helicoidal. La idea era que la repetición en torno a un eje de miles unidades de las misma proteína conformaba un tubo capaz de arrollar un genoma de unas 6500 bases, suficiente para codificar unas cuantas proteínas. El TMV, en concreto, es un virus de unos 18 nm de diámetro y unos 300 nm de longitud. Pero de los que queremos hablar hoy, no es de los virus bastón, es de los virus con forma de icosaedro, poliedro de veinte caras triangulares, una figura geométrica presente en muchos virus.

Cápsides  virus icosaédricos figura  de cápsides icosahedric virus simetría Virus satélite del virus de la necrosis del tabaco STNV, virus de la necrosis del tabaco TNV, Nudaurelia capensis omega virus, virus HK97, papilomavirus humano, Adenovirus. geometría proteína pdb RSBC.org Molecule of the month August 2016, David Goodsell. Credit: 3Dciencia.com

Cápsides de virus icosaédricos. En la figura se muestran ejemplos tipo de cápsides icosaédricas virales y su simetría en cada una de ellas*, están compuestas por la repetición de una única proteína que con ligeras variaciones es capaz de formar pentones y hexones y rellenar la geometría icosaérica. De menor a mayor Virus satélite del virus de la necrosis del tabaco STNV, virus de la necrosis del tabaco TNV, Nudaurelia capensis omega virus, virus HK97, papilomavirus humano, Adenovirus. Este último rellena la geometría con más de un tipo de proteína pero principalmente repite una 720 veces. Fuente: Gracias a pdb101.RSBC.org Molecule of the month August 2016, David Goodsell. Credit: 3Dciencia.com

Desde el punto de vista de los virus más pequeños como el virus satélite de la necrosis del tabaco (STNV), (no confundir con el del mosaico anterior) que tiene una preciosa cápside icosaedrica de 20 nanómetros de diámetro, la observación de Watson y Crick era más desconcertante pues su genoma no podría contener más que una o dos proteínas, lo que es muy poco hasta para un virus. De hecho dependen de otros virus para poder sobrevivir, ya que no contienen replicasa y por si solos no pueden infectar. La información mínima no cabe en su pequeña soyuz, necesitan la ayuda de naves más grandes con más recursos para replicarse.

La mayoría de los virus necesitan tener un tamaño mayor que estos pequeños virus satélites, de manera que puedan empaquetar un genoma más largo y codificar proteínas virales adicionales que sometan a las células infectadas. Una forma de hacer esto es mediante el uso de la quasi simetría. En los virus perfectamente icosaédricos como el STMV, las subunidades forman pentámeros que se ensamblan en los vértices de un icosaedro pequeño. En los virus quasisimétricos, un solo tipo de proteína debe desempeñar varias funciones diferentes. Forman pentámeros que se ensamblan en los vértices, pero también se unen de una forma ligeramente diferente para componer hexámeros que llenan las caras y vértices de icosaedros más grandes.

A principios de 1960, Caspar y Klug descubrieron que hay algunas maneras sistemáticas de organizar estos pentámeros y hexámeros, en base a una serie de triangulación que cuantifica el número de formas ligeramente diferentes que la subunidad debe adoptar en el cápside final. Las cápsides perfectamente simétricas tienen un número de triangulación de T = 1, porque todas las subunidades son idénticas, las 60 que lo componen en 12 pentones. El virus satélite del mosaico del tabaco es un ejemplo de esto, como hemos dicho es justo lo suficientemente grande como para contener una pequeña cadena de ARN, en este aso de 1239 nucleótidos de longitud, que codifica dos proteínas, la que conforma la cápside y otra de función desconocida. El siguiente numero de triangulación es T=2 pero es como un T=1 con proteína doble, un homodímero, tienen por tanto 120 subunidades o 60 dobles.

El virus como el del enanismo arbustivo del tomate (PDB 2tbv) o el de la necrosis del tabaco TNV (pdb 1c8n) tendrían el siguiente número más grande de triangulación, T = 3, con pentámeros en los vértices del icosaedro y un hexámero centrado en cada cara, total 180 subunidades, 12 pentámeros y 20 hexámeros. El virus del tomate TSBV, con unos 34 nm de diámetro puede contener un genoma más grande con 4.776 nucleótidos que codifica cinco proteínas, incluyendo una replicasa viral. En las T = 4 como la de la cápside del virus Nudaurelia capensis omega de unos 40 nm (PDB entrada 1ohf) tiene hexámeros centradas en cada borde del icosaedro no en cada cara, y con 12 pentámeros y 30 hexámeros tiene un total de 240 unidades. Este en concreto tiene un genoma de unos 6.500 pb dividido en dos cadenas de ARN que codifican proteínas de la replicasa y de la cápside entre otras muchas.

Un ejemplo del siguiente escalón en complejidad es la cabeza icosaédrica del Bacteriófago HK97 (PDB entrada 1ohg), que tiene quasisimetría T = 7, es lo suficientemente grande como para abarcar una cadena doble de ADN con 39.732 nucleótidos que codifica 61 proteínas. A partir de T=7 en adelante emerge un fenómeno interesante, la simetría se complica con pequeñas desviaciones y los habrá segados a derecha como el HK97 con 12 pentámeros y 60 hexámeros, 420 proteínas y segados a la izquierda en función de como estén constituidos. Un ejemplo de estos últimos es el virus del papiloma, compuesto solo por pentámeros, 72, en total 360 proteínas idénticas. Es interesante notar que los pentámeros de los vértices están rodeados de 5 pentámeros vecinos y los demás están rodeados de 6.

Los virus se las han apañado para utilizar la simetría a su favor y apartándose un poco de ella la evolución ha logrado estructuras asombrosas, muy complejas, con números T mucho mayores. Un ejemplo precioso es el del virus del resfriado común, el adenovirus con una cápside T=25 pseudo está compuesta por más de un tipo de proteína, otra norma incumplida, en este caso 5. La más numerosa forma una especie de capullos de rosa ‘trimeros’ 240 que a su vez forman los hexones 720 unidades en total, la segunda más numerosa forma los pentones de los vértices coronados por 12 proteínas en forma de espícula, además de proteínas que unen los hexones y otra estabilizante.

El banco de datos de proteínas o Protein Data Bank en su portal educativo (RSCB) selecciona una molécula del mes para dar a conocer la importancia del conocimiento de la estructura de las proteínas y otras moléculas importantes para la biología. En su larga trayectoria divulgando ciencia ha llegado a su ducentésima molécula del mes y decidieron destacar las cápsides icosaédricas que protegen el genoma de muchos virus conocidos, de las que conocemos más de 200 y creciendo. ¡La ciencia siempre creciendo!

Nota: Esta entrada participa en la LXI edición del Carnaval de Química, alojada en el blog quimidicesnews de @quimidicesnews

Nota2: Ya vimos en la entrada Virus, Las grandes familias mafiosas la multitud de virus icosaédricos y sus relaciones filogenéticas.

REFERENCIAS

1ohf: C. Helgstrand, S. Munshi, J. E. Johnson & L. Liljas (2004) The refined structure of Nudaurelia capensis omega virus reveals control elements for a T = 4 capsid maturation. Virology 318, 192-203.
1ohg: C. Helgstrand, W. R. Wikoff, R. L. Duda, R. W. Hendrix, J. E. Johnson & L. Liljas (2003) The refined structure of a protein catenane: the Hk97 bacteriophage capsid at 3.44 A resolution. Journal of Molecular Biology 334, 885-899.
2btv: J. M. Grimes, J. N. Burroughs, P. Gouet, J. M. Diprose, R. Malby, S. Zientara, P. P. Mertens & D. I. Stuart (1998) The atomic structure of the bluetongue virus core. Nature 395, 470-478.
1sva: T. Stehle, S. J. Gamblin, Y. Yan & S. C. Harrison (1996) The structure of simian virus 40 refined at 3.1 A resolution. Structure 4, 165-182.
2tbv: P. Hopper, S. C. Harrison & R. T. Sauer (1984) Structure of tomato bushy stunt virus. V. Coat protein sequence determination and its structural implications. Journal of Molecular Biology 117, 701-713.
2buk: T. A. Jones & L. Liljas (1984) Structure of satellite tobacco necrosis virus after crystallographic refinement at 2.5 A resolution. Journal of Molecular Biology 177, 735-767.
D. L. D. Caspar & A. Klug (1962) Physical principles in the construction of regular viruses. Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology 27, 1-24.
F. H. C. Crick & J. D. Watson (1956) Structure of small viruses. Nature 177, 473-475.
Mathematical Virology

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