Hay historias sobre el descubrimiento de nuevos fármacos que nos indican que buscando e indagando puede aparecer la suerte, incluso buscando otras cosas, pero en otros casos hace falta resolver un doble nudo complicado, con sorpresas e intrigas de mérito. Esa es la historia de los anticancerígenos salidos de la mandrágora americana y relación con los hilos y tramas celulares. La trama se desarrollan en la farmacéutica Sandoz ahora Novartis y tiene varios detectives Stähelin, Warburg y su equipo de químicos, biólogos, farmacólogos y demás. En los 50 cualquier sustancia por tóxica que tuviera actividad antitumoral ya era una novedad bienvenida y se fijaron primero en como encontrarlos antes de entender su funcionamiento. Desde antiguo se conocía la toxicidad de la planta de la mandrágora americana y se habían aislado ciertos compuestos activos llamados podofilotoxinas de los engrosamientos de esta planta.
Trabajando con los extractos de diferentes plantas, pero centrados en la mandrágora Hartmannn Stähelin en Sandoz fue estableciendo pruebas estandarizadas para probar la citotoxicidad, más tarde también de inmunosupresión de muchos compuestos. Hoy los conocemos como test de ‘screening’ estandarizados de sustancias interés para ver si son activas. Puso en marcha una prueba in vivo en células y en ratones para analizar la actividad anticancerígena de gran cantidad de compuestos. Con ellas, pudieron encontrar la curiosa y potente actividad antitumoral, citostática, de los productos derivados de la planta mandrágora americana. En concreto, encontraron un compuesto, la podofilotoxina, capaz de parar el crecimiento tumoral in vivo, prometedor pero algo tóxico.
En 1954 se descubrieron con métodos de extracción de los compuestos de la planta los glucósidos de la podofilotoxina, más estables, más solubles pero menos citotóxicos. Decidieron experimentar con modificaciones químicas de estos, tanto de compuestos puros como de extractos más impuros. En uno de los casos pudieron observar una diferencia en la capacidad anticancerígena y también antileucémica que aparecía en una de esas modificaciones, pero, solo en el extracto. Sospecharon que podía haber un compuesto que en bajas cantidades fuera el responsable de esta prometedora diferencia.
Entre 1963 y 1965, con métodos biológicos y químicos encontraron y aislaron una variante de la molécula causante una potente actividad antitumoral y resulto ser sorprendente. Stähelin encontró que este compuesto actuaba mediante un mecanismo totalmente diferente al de sus predecesores. En concreto, parecía parar que las células entraran en división, no entraban mitosis. La forma de inhibir la proliferación celular, impidiendo la correcta replicación del ADN resultó una novedad. Las otras podofilotoxinas actuaban como otros fármacos inhibiendo la formación de microtúbulos celulares, fundamentales para la correcta separación de los cromosomas celulares en la mitosis.
Tanto en tenisoposido como el etoposido tardaron en ser operativos farmacológicamente y aprobados para el tratamiento del cáncer unos 20 años, pero sentaron las bases para fármacos y terapias posteriores. El primero fue aprobado en 1976 y el segundo en 1983 junto a la ciclosporina también desarrollada en el equipo de Stähelim.
En 1969 Stähelin introdujo unos test con capacidad para analizar también su actividad inmunosupresora de compuestos. Con estos test estandarizados descubrieron el efecto inmunosupresor de la ciclosporina proveniente de hongos que permitió a partir de 1983 los trasplantes de órganos muy irrigados. Desde los trasplantes de riñón, hígado e incluso pulmón.
Ya habíamos hablado del descubrimiento de la ciclosporina en una entrada del blog ‘Buscando en el suelo puedes hacer posibles los ‘transparentes’ donde dábamos la autoría del descubrimiento a Stähelim entonces jefe y Borel su subordinado. Sin embargo, fue este último el preferido por Sandoz por su capacidad comunicativa y de carácter vendedor para llevarse el mérito. Durante mucho tiempo Borel fue la cara pública del descubrimiento promocionado por Sandoz y llevándose todos los premios y homenajes. La ciclosporina se convirtió en una mina para la farmacéutica después de su descubrimiento en 1972 y su aprobación en 1983. Parece ser que al final de su vida, Stähelim, siempre en segundo plano, peleó y aportó pruebas sobre su primacía en este descubrimiento y logró ser reconocido por ello. Sandoz, ahora Novartis, accedió a igualar el valor de los ahora dos descubridores siempre que no se denostara a Borel, su protegido por tapar las vergüenzas.
REFERENCIAS
Hamilton, J.R., Chen, E., Perez, B.S. et al. In vivo human T cell engineering with enveloped delivery vehicles. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-023-02085-z
Stähelin H (1962). «A simple quantitative test for cytostatic agents using non-adhering cells in vitro«. Med Exp Int J Exp Med. 7 (2): 92–102. doi:10.1159/000135206. PMID13978705.
Stähelin H, Cerletti A (1964). «[Experimental results with the Podophyllum-cytostatics SP-1 AND SP-G.]». Schweiz Med Wochenschr (in German). 94: 1490–502. PMID14318344.
Die Frage bleibt: Wer hat’s erfunden – das Sandimmun? https://www.onlinereports.ch/Kreative.115+M50be6b3a2c9.0.html
Borel JF, Feurer C, Gubler HU, Stähelin H (1976). «Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent». Agents Actions. 6 (4): 468–75. doi:10.1007/BF01973261. PMID8969. S2CID2862779.
Pharmaceutical Roots: Etoposide – the winding road from folk remedy to chemotherapy drug.
Flagellum. Impulsando la comprensión de la ciencia. 