Colaboración para curar enfermedades

Érase una vez una enfermedad que no tenía cura, ‘ni con homeopatía’, y la investigación y la colaboración entre grupos científicos, y no la tan traída competencia supo dar respuesta y solucionar.

La enfermedad era la leucemia mieloide crónica (LMC). Investigando y no probando remedios, se descubrió que muchas de las personas que padecían este tipo de leucemia poseían un cromosoma aberrante, que denominaron Filadelfia, era el resultado de la mezcla de parte del cromosoma 8 y del cromosoma 22. Esto en si no decía mucho, pero apuntaba donde buscar las bases moleculares de la enfermedad, eran los años 70 y no se disponía de la tecnología.

En los años 80 ya con las nuevas técnicas de mapeo genético, se acercaron más a la solución. Vieron que en el proceso de creación del cromosoma Filadelfia se fusionaban dos genes, uno llamado BCR proveniente del cromosoma 22 y otro ABL del 9. Este gen de fusión daba lugar a una proteína que permitía el crecimiento incontrolado de glóbulos blancos en la médula ósea.

ABL es una proteína señalizadora de la familia de las tirosina quinasas, activa o desactiva a otras proteínas, permitiendo la división celular o no. Los investigadores desarrollaron un método para medir la actividad tirosina quinasa celular y notaron que encontrando compuestos inhibidores de esta actividad enzimática podían ayudar al tratamiento de la enfermedad.

Inhibidores de la quinasa BCR-ABL

Los compuestos químicos capaces de parar la leucemia mieloide crónica, se unen y bloquean la proteína causante BCR-ABL. Unas como el imatinib, nilotinib o Dasatinib se unen al centro activo o sitio de unión de ATP. Otras se unen al centro alostérico o sitio de unión del miristato como alternativa a la mutación de la proteína. En la figura vemos el imatinib (bolsilo de abajo) en el centro activo de la enzima y GNF-2 unido al sitio alostérico (bolsollo de arriba). Imagen cedida por 3Dciencia.com

Aquí entra la colaboración incluso con patentes de por medio, entre los grupos que medían la actividad tirosina quinasa de difrentes proteínas y los que diseñan compuestos con capacidad de modular esta actividad. Así salió Imatinib (comercializado como Glevec o Glivec). Para acelerar el progreso, hubo que inventar fórmulas de colaboración académicas e industriales.

Una vez tuvieron un candidato serio empieza la colaboración para hacer los ensayos clínicos. Los ensayos en fase I comenzaron en 1998 y en poco tiempo, semanas, los pacientes experimentaban la completa remisión de los síntomas de la leucemia. Esto no suele ser lo habitual, normalmente los fármacos no muestran estos resultados tan claros y espectaculares.

En 2001 la FDA americana aprobó el medicamento para su uso en tratamiento de la LMC y para un cáncer atípico de estómago. Pero como los cánceres son insidiosos, algunos pacientes con el tiempo desarrollaron resistencia al imatinib.

Como comprobó otro grupo de investigadores, la proteína de fusión BCR-ABL mutaba y se hacía resistente al fármaco, de tal modo que no unía el imantinib al sitio de unión del ATP y no bloqueaba su función. Las técnicas de resolución de la estructura de las proteínas unidas o no a sus inhibidores daban mucha información. Se encontró otro compuesto similar al imantinib, el dasatinib que se unía específicamente al sitio de ATP de la proteína mutada, y tras los ensayos clínicos el medicamento fue aprobado en 2006.

Dasatininib estructura molecular de inhibidor de la quinasa de fusiñon BCR-ABL.

Dasatinib BCR-ABL inhibitor molecule structure. CML-CP Chronic-myelogenous-leukemia or PH+ Philadelphia chromosome positive cancer Treatment.

Los pacientes que hoy en día son diagnosticados de LMC tienen una tasa de supervivencia mucho más alta que antes. EL 80% de las personas diagnosticadas y tratadas con Glevec siguen vivas a los 10 años del comienzo de la terapia. Además, otros tipos de cáncer se han beneficiado de la investigación en compuestos inhibidores de proteína quinasas específicas que se han incorporado a sus tratamientos.

¿Qué mueve el progreso, la colaboración o la competencia? En el proceso se necesitaron químicos, biólogos moleculares, fisiólogos patólogos, clínicos, bioinformáticos, etc.

La proteína de fusión ABL-BCR es la causante de la mayoría de los casos de Leucemia mieloide crónica. La fusión hace que esté continuamente activada, desrregulada, mandando señales proliferativas al núcleo, provocando finalmente la leucemia. El imantinib y otros compuestos encajan en el sitio de unión del ATP de la molécula, impidiendo la señales proliferativas continuas.

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