El molnupiravir se ha convertido tras sus esperanzadores resultados en los ensayos clínicos en el primer fármaco que puede marcar la diferencia en nuestra lucha mundial contra los efectos letales del SARS CoV-2. Su mecanismo de acción, recientemente descubierto, nos ofrece una oportunidad para ver la importancia de las proteínas implicadas en la copia del genoma de los virus y las importantes consecuencias de algunas diferencias en el resultado final.
Como el famoso Remdesivir, el molnupiravir actúa sobre la polimerasa viral que hace las copias del genoma viral . Este genoma de ARN de unas 30.000 bases que luego deben llevar, más o menos fielmente copiado, en su interior las partículas víricas. Los dos son análogos a los nucleótidos o eslabones que utiliza la polimerasa para hacer la copia del genoma, el remdesivir se parece a una adenina y el mulnupiravir a una citosina, pero algo modificadas. Esto hace que la enzima copiadora los incorpore sin enterarse mucho no detectando el error.
El remdesivir lo que se ha visto que produce es que disminuye la velocidad de replicación del virus al bloquear la polimerasa pero no inmediatamente a su incorporación sino tras haber añadido tres nucleótidos tras él. En cambio, el molnupiravir no para a la polimerasa sino que induce un montón de errores cuando esta enzima copia el genoma del virus y esto resulta catastrófico en un genoma y más si es grande.
El molnupiravir o base M es una citosina modificada pero tiene la peculiaridad de que al contrario que la citosina que solo empareja bien con guanina, esta empareja también bien con adenina (A) imitando a un uracilo (U) al cambiar levemente de forma. Esta promiscuidad, tautomérica, lo que produce es un montón de errores en las múltiples copias cuando esta base es incorporada en la plantilla a copiar del genoma viral. Errores que son letales para la correcta replicación del virus. En una primera fase la polimerasa incorpora en la copia o negativo las bases M promiscuas y en una segunda fase cuando se sacan los millones de positivos genómicos estas se aparean indistintamente con adenina o guanina, lo que crea un montón de mutaciones sin sentido. Y esto es algo muy nuevo respecto al remdesivir, además y no menos importante, el molnupiravir se puede tomar oralmente puesto que resistirá la digestión, al contrario del remdesivir que se administraba por vía infusión.
Estos análogos de nucleótidos fueron desarrollados inicialmente para luchar contra otros virus de ARN como el de la gripe, el virus sinticial o la hepatitis C o a falta de otra cosa contra el ébola y el SARS pero los resultados no eran del todo satisfactorios en estos virus.
El SARS como otros virus con genoma de ARN utiliza una polimerasa propia dependiente de ARN para hacer muchas copias de su genoma y es el bloqueo o disrupción de la actividad de esta enzima la diana de muchos antivirales de virus de ARN. Algunos de ellos utilizan nucleótidos que bloquean la copia pero como la polimerasa que lleva el SARS es capaz de detectar lo errores mientras copia por lo que estos no han servido de mucho. El mol
Las polimerasas cometen errores en los nucleótidos que incorporan en la copia y en el caso de los coronavirus que tienen un genoma enorme incorporan una subunidad accesoria capaz de corregir errores de copia, pero no es infalible y se puede vulnerar. El equilibrio en estos virus entre la fidelidad de copia y el número de mutaciones por cada 1000 bases es muy fino y de ello depende su supervivencia. Cualquier cosa que trastoque este equilibrio puede llevar según las condiciones de selección a la catastrofe o al cambio adaptativo.
REFRENCIAS
Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0
Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase.
Denison MR, Graham RL, Donaldson EF, Eckerle LD, Baric RS. Coronaviruses: an RNA proofreading machine regulates replication fidelity and diversity. RNA Biol. 2011 Mar-Apr;8(2):270-9. doi: 10.4161/rna.8.2.15013. Epub 2011 Mar 1. PMID: 21593585; PMCID: PMC3127101.
Coronavirus RNA Proofreading: Molecular Basis and Therapeutic Targeting.
Flagellum. Impulsando la comprensión de la ciencia. 