Reinventando la insulina

La insulina es la hormona que regula los niveles de azucar en sangre tras la ingesta de comida. Esta molécula está formada por dos cadenas unidas por enlaces que en total suman 51 aminoácidos. No es muy grande, y su secreción en sangre por las células beta del páncreas, cuando se necesita, hace que se distribuya por el cuerpo y alcance los tejidos diana donde ejerce su función, principalmente músculo esquelético e hígado. Hasta 1921 no se sabía de su existencia aunque se suponía porque se conocia la diabetes y que ésta se podía simular en animales extirpando el páncreas. Su extracción y purificación a partir tejido animal marcaron un antes y un después en la vida de muchas personas según se fue extendiendo su utilización.

Con el paso del rubicón genético liderado por Stanley Cohen y Herbert Boyer al inventar la técnica de clonación de secuencias de DNA los científicos podían ya transferir genes de un organismo a otro de manera ágil. El gen que codifica la secuencia de la insulina pudo ser expresada en E. Coli en 1978. De hecho, el primer medicamento aprobado sintetizado a partir de ADN traspasado de un organismo a otro, o recombinante, fue la insulina humana. Fue desarrollada por David Goeddel y su equipo en Genetech paara ser producida en la bacterias y finalmente comercializada por Elli Lili en 1982 como Humulin. Hasta entonces, la insulina se producía a partir de extractos de páncreas de cerdos y otros animales. Este método de producción que ya había logrado durante el siglo XX nuevas insulinas de acción más duradera, de 24 a 36 horas, para evitar los múltiples pinchazos mediante la adición de protamina y/o zinc tenía los días contados.

La producción de Humulin que básicamente es la insulina humana sin cambios, con sus dos cadenas A y B unidas por puentes disulfuro sufrió diferentes cambios para aumentar el rendimiento en su producción. En principio, introdujeron en la bacteria E. coli la información para sintetizar las dos pequeñas cadenas que componen la insulina por separado, para luego purificarlas procesarlas y unirlas correctamente en la insulina funcional. Pero más tarde, se vio que era más eficiente sintetizarla como un único péptido, luego procesarla y cortarla enzimáticamente. Por ello, fue el método de producción comercial preferido desde 1986. Este tipo de insulina es la que llamamos regular R y actúa con la misma rapidez que la producida por el páncreas de las personas sanas.

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Mediante la tecnología de ADN recombinante, se invirtieron los residuos finales de b28 prolina y b29 lisina de la cadena de B de la insulina a Lis-pro. Con ello se consiguió un análogo de la insulina con una acción más rápida y corta.

Con el avance de la técnica vieron que también podían cambiar partes de la secuencia y con ello las propiedades de actuación de la insulina. Podían obtener lo que llamaron análogos de insulina con otro funcionamiento en cuanto a su velocidad de actuación y duración para hacer más cómoda la vida de los diabéticos.

Ciertos cambios en los aminoácidos de la secuencia original humana dieron lugar a lo que se llaman insulinas de actuación rápida y lenta. Lispro fue la primera, desarrollada por Elli Lili fue la pionera de las insulinas de acción rápida y se aprobó en 1996. Como indica un poco su nombre el cambio en la secuencia era una inversión de la los aminoácidos prolina-lisina en la posiciones 28-29 de la cadena B de la insulina a lisina-prolina. Esta pequeña modificación afectaba a la agregación de las cadenas de insulina, en parejas o dímeros y luego en hexámeros, y aumentaba la insulina funcional monomérica inmediatamente disponible tras el pinchazo. La Lispro también se produjo industrialmente en el organismo E. Coli.

La siguiente insulina rápida aprobada para humanos fue Aspart en 2001 desarrollada por Novo Nordisk y producida esta vez en la levadura S. Cerevisase. Esta insulina cambiaba el aminoácido 28 cadena B (B28), la prolina, a aminoácido polar, el aspártico. Igualmente esta modificación del original causaba una mayor cantidad de insulina monomérica activa libre. Con ello, el pico de insulina tras la inyección subcutánea se alcanzaba antes y tenía menor duración. Aprobada en 2001 la fabricaba una levadura con una mayor productividad.

Ya en 2004, La FDA aprobó otro análogo de insulina rápida, la glusine (Apidra), desarrollado por Aventis y producido en E.coli. Esta nuevo análogo cambiaba una asparagina (polar) en a posición B3 por la lisina (polar) y la famosa lisina b29 por un glutámico polar pero de carga opuesta para favorecer también la forma activa desagregada. Estos cambios parecidos premitian la obtención de nuevas patentes y explotación exclusiva.

A su vez estas mismas compañías desarrollaron insulinas de acción duradera olenta para disminuir el número de pinchazos a lo largo del día. La insulina Glaragine de larga duración se aprobó en 2000 y contenía unas modificaciones destinadas a disminuir su solubilidad en el tejido donde se inyectaba. Para ello, se eliminó una asparagina polar del extremo c-terminal de la cadena A y se introdujeron dos nuevas asparaginas polares en la cadena B. La peculiaridad de éste análogo era que al ser inoculada subcutáneamente precipitaba por el pH del tejido. Así, su resolubilización hacia el torrente sanguíneo se producía paulatinamente y alargaba su presencia constante en sangre. Este análogo de insulina también fue producido en E. coli.

Otro ejemplo de insulina recombinante fue Demetir, esta también de acción duradera salió a la venta en 2004. Fue desarrollada por NovoDisk y aprobada para su uso en pacientes ese mismo año. Esta versión se conseguía eliminado el último residuo treonina, 30, de la cadena B y añadiendo un ácido graso de 14 carbonos a la lisina 29. En este caso, más original, la modificación química hace que se una a una de las principales proteínas de transporte en sangre, la albúmina, y que su efecto sea lento y prolongado en el tiempo hasta 24 horas. 

Las nuevas insulinas o análogos fueron un éxito y se impusieron a la insulina transgénica original por su utilidad y su forma más cómoda de administrración para el control de la glucemia. Hasta tal punto fue así que, aunque las insulinas originales se siguen produciendo su uso está muy acotado. Inesperadamente el resurgir de la insulina original en la primera y segunda década de los 2000 se ha debido a un fortísimo aumento de precios en ciertos países como Estados Unidos. En ellos los diabéticos que por falta de recursos no pueden pagarse las nuevas insulinas más cómodas han tenido que volver a la insulina original, desarrollada en 1978.   

REFERENCIAS

Recombinant pharmaceuticals from microbial cells: a 2015 update.

https://www.thediabetescouncil.com/relion-insulin-everything-need-know/

Use and Out-of-Pocket Costs of Insulin for Type 2 Diabetes Mellitus From 2000 Through 2010. JAMA. 2014;311(22):2331-2333. doi:10.1001/jama.2014.6316

History of insulin. Celeste C. Quianzon and Issam Cheikh, MD

“The absurdly high cost of insulin” – as high as $350 a bottle, often 2 bottles per month needed by diabetics

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