Los antepasados resucitados de las proteínas que unen oxígeno

Los vertebrados con mandíbula tenemos ciertas cosas en común, una, la obvia, y otra, menos visible es la capacidad de transporte en sangre de oxígeno, de mucho oxígeno. Tenemos una proteína que nos permite huir de los depredadores durante mucho más tiempo del que lo haríamos sin ella y la tenemos en gran cantidad. Es la hemoglobina, la que da el rojo a nuestra sangre y está hecha de cuatro piezas o subunidades con un átomo de hierro cada una.

Los adultos humanos tenemos entre 12 y 17,5 gramos de hemoglobina por cada 100 ml de sangre, entre 720 y 1050 gramos en seis litros. La hemoglobina de un adulto es una proteína multimérica formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta, cada una con un grupo hemo capaz de unir una molécula de oxígeno. Estos cuatro centros de unión de oxígeno están separados pero cooperan en la unión y liberación de oxígeno. La unión de una molécula de oxígeno hace más fácil la unión de la siguiente y viceversa. Esto aumenta la carga de oxígeno en los pulmones y descarga en los tejidos con menor concentración de oxígeno. En las células musculares que utilizan mucho oxígeno se une a otra proteína llamada mioglobina que en este caso es una sola subunidad con un único centro de unión. Esta versión monomérica la tienen muchos más organismos y apareció antes en la evolución, es el pigmento que le da color a la carne.

En principio, es admitido que la hemoglobina y sus portentosas habilidades surgieron de la duplicación genética y de la mutación y cambio de estos duplicados hacia una forma tetramérica formada por dos subunidades distintas. En la forma adulta con dos alfa y dos beta que acabarían confiriendo una ventaja a los organismos que la expresaran y en gran cantidad. Posteriormente sufriría más cambios como evolución de las variantes según que ambiente frecuente el organismo, adquiriendo una regulación más fina. De hecho esta acumulación de cambios constante se utiliza como reloj molecular.

 

Hb Evolution Origin of complexity in haemoglobin evolution globins DGP surface 3DC

Origen de la complejidad en la evolución de la Hemoglobina y otras globinas. Todas las globinas tienen un gen antepasado común. Este gen se duplicó en los cordados antes de la aparición de los vertebrados con mandibula. Tras ello las distintas formas sufrieron cambios y dieron lugar a la Mioglobina presente en las células musculares y a las hemoglobinas presentes en los globulos rojos. Pero hasta llegar a la forma tetramérica y cooperativa de la hemoglobina con dos subunidades alfa y dos beta tuvo que haber intermedios capaces de formar dímeros ancestrales AncA t AncB. Estas formas ancestrales dieron lugar a la gran variedad de formas que existen: epsilon, gamma, delta Beta, alfa1 y alfa 2, zeta…  Credit 3Dciencia.com

Un equipo de investigación ha tratado de simular esta evolución desde la forma monomérica ancesral (AncMH) tipo mioglobina a la forma tretramérica más compleja, con menor afinidad por el oxígeno y capaz ésta de ser regulada por cambios de las condiciones de pH, metabólicas, etc. El cálculo de como pudieron ser las fases intermedias en la evolución de las globinas ancestrales a la hemoglobina se ha realizado computacionalmente, teniendo en cuenta los cambios ya existentes entre las diferentes variantes en muchas especies. En el siguiente paso, se han generado estos intermedios para ver el tipo de estructuras que eran capaces de formar según iban cambiando.

Han generado o resucitado una forma ancestral de la subunidad alfa/beta (Ancα/β) con cambios sobre la forma ancestral primigenia calculada ancMH que le permiten dimerizar pero no tetramerizar. El paso posterior es la aparición de dos subunidades distintas ancestrales, una alfa y otra beta, la primera mantiene la capacidad de formar dímeros y la segunda es capa de formar homo tetrámeros. Estas, a su vez son capaces de tetramerizar dos a dos formando un tetrámero ancestral con varias propiedades que posee el tetrámero de hemoglobina en las formas actuales. Posee cooperatividad medible, menor afinidad por el oxígeno y ésta es regulable mediante la unión de un ligando, el inositol hexafosfato, que la disminuye.

Según el estudio, la introducción de dos sustituciones que se consideran más antiguas en las formas ancestrales de alfa y beta es suficiente para provocar una fuerte tetramerización al crear contactos con otros residuos no mutados en la subunidad opuesta. Además, dichas sustituciones reducen, la afinidad por la molécula de oxígeno respecto al original e incluso confieren un mínimo de cooperatividad. El cambio en la interfase entre las subunidades afecta a la función más profunda y no requiere de muchos cambios complejos.

Es como una comprobación sobre el terrreno de que se pueden producir evolutivamente formas de proteínas nuevas y más complejas por medio de mecanismos genéticos simples. Mecanismos que aprovechan características biofísicas ya existentes y las llevan a otro nivel de complejidad. De hecho, la variedad de las globinas es mucho mayor y hay otras variantes de esta forma ancestral que ejercen otras funciones distintas al trasporte y acopio de oxígeno. Es bueno recordar que la utilizacíon de oxígeno permite a los organismos extraer mucha más energía de los azúcares y otras biomoléculas que sin él.

La originalidad de este trabajo reside en que nos permite ver como funciona la evolución a pequeña escala con pequeños cambios, más probables, que producen otros más abruptos y complejos como la mulmerización. Que en última instancia pueden conferir una ventaja sustancial al organismo que los posea y que pasará a sus descendientes. Además, es interesante ver como todo un grupo de organismos comparten una solución ancestral común como la hemoglobina y otras muchas más que aquí no detallamos. Un artículo que posiblemente hubiera gustado al mismísimo Max Perutz quien ayudó a nuestra comprensión de los mecanismos moleculares de esta preciosa y colorida proteína que es la hemoglobia.

REFERENCIAS

Origin of complexity in haemoglobin evolution. Arvind S. Pillai, Shane A. Chandler, Yang Liu, Anthony V. Signore, Carlos R. Cortez-Romero, Justin L. P. Benesch, Arthur Laganowsky, Jay F. Storz, Georg K. A. Hochberg & Joseph W. Thornton. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2292-y

Function and evolution of vertebrate globins. T Burmester and T Hankeln. Acta Physiol 2014, 211, 501–514

 

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