Anestesia sin resaca

En los años 70 se utilizaba el conocido como pentotal sódico como principal inductor de la anestesia. Este barbitúrico tiene un efecto hipnótico muy rápido a dosis bajas y se introdujo por primera vez en 1934. Desde entonces había disfrutado de una larga vida como fármaco y estrella del cine actuando como suero de la verdad. Todo era fabuloso salvo su conocida resaca y otros efectos no deseados. Pero, como a los famosos actores del cine cuando se introdujo el sonoro le esperaban días de secundario.

Illustración con la estructura del propofol, una molécula pequeña y sencilla, muy hidrofóbica pero con unas propiedades fascinantes en la química del sistema nervioso central. Hace perder la consciencia pero esta se recupera rapidamente si se deja de administrar. Apaga al operador que no está a los mandos.

La por entonces famosa productora Imperial Chemical Industries (ICI) más tarde AstraZeneca, quería sustituir este compuesto desarrollado por Abbott por otro con un perfil más atractivo y británico. Más James Bond de esos que no tienen resaca. Buscó entre compuestos de su colección y no sin suerte eligió el científico adecuado para tal empresa, ahora galardonado con el premio Lasker de investigación medico clínica por su logro.

Concretamente en 1973, el científico John B. Glen buscando candidatos para una molécula anestésica prometedora demostró que el 2, 6-diisopropylphenol, una molécula sencilla que llamarían más tarde, propofol ,era casi el doble de potente que el tiopentato de sodio, también conocido como pentotal. Brillaba con similares características pero sin los espasmos musculares y temblores que el pentotal producía en ocasiones, podía además combinarse con seguridad con otras drogas que se utilizan normalmente en la sedación.   

Un punto a su favor era, que el compuesto no se acumula en el cuerpo. Demostraron en ratones, que incluso después de muchas inyecciones seguidas, el tiempo en el que se recupera las consciencia era muy corto en comparación con el que requería el pentotal, que es de varias horas y sin la molesta resaca característica.

El problema llegó cuando se vio que la forma en la que se administraba en algunos casos producía una reacción que podía ser fatal y se tuvieron que suspender los ensayos clínicos. Glen, pensó en contra de mucha gente de la compañía ICI que los fallos de formulación eran subsanables y mantuvo vivo el proyecto no sin problemas.

Como el propofol es un compuesto muy hidrófobico, lo que le permite pasar la barrera del cerebro con mucha facilidad, pero para su administración intravenosa debe estar en solución acuosa se debe utilizar un agente que facilite la mezcla. La primera aproximación con aceite de castor parecía dar serios problemas por lo que su idea, era conseguir una emulsión fina de propofol, con gotitas dispersas en el medio acuoso lo más pequeñas posible.

Las nuevas técnicas de emulsión al final lograron una mezcla óptima de aceite de soja y propofol que proporcionaba a los animales de ensayo los efectos anestésicos sin efectos secundarios graves. En un nuevo ensayo con humanos, 1500 individuos tratados con esta nueva formulación reprodujeron los resultados anestésicos anteriores pero sin la posible reacción letal. Por ello en 1986 el anestésico recibió la aprobación en Reino Unido y en 1989 de la FDA que luego se generalizó. Hoy es uno de los medicamentos esenciales de la OMS como inductor de la anestesia y otros usos, lugar del que desplazó al pentotal que todavía se utiliza pero como alternativa secundaria. Además con la mejora de los dispositivos de administración continua computarizados se puede utilizar también como anestesia de larga duración.

Ahora es la estrella y todo gracias a la perseverancia e investigación de John B. Glen y colaboradores, pero por cuánto tiempo nos mantendrá hipnotizados.

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Molécula de propofol en modelo de esferas y de bolas y varillas, son los dos grupos isopropilo los causantes de su función sobre los receptores GABA y Glic del sistema nervioso central. 2,6-diisopropilfenol fue descubierto en 1977 y aprobado como fármaco anestésico inductor en 1987. El fosfopropofol más soluble y rapidamente metabolizable a propofol por la fosfatasa alkalina se propone como sucesor.

Nota: El pentotal era uno de los compuestos que se utilizaban en la pena de muerte por inyección letal y el propofol también optó por sustituirlo, pero fue retirado en el último momento debido a la Ley de la Unión Europea que limita la exportación de substancias que son utilizadas para tal propósito.

REFERENCIAS:

2018 Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award. Discovery and development of propofol, a widely used anesthetic. 2018 Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award.

Glen, J.B. (1980). Animal studies of the anaesthetic activity of ICI 35868. Br. J. Anaesth. 52, 731-742. 

ICI 35868 (Diprivan): a new intravenous anaesthetic. A comprasión with Althesin. Kay B., Sthephenson DK. Anaesthesia. 1980 Dec;35(12):1182-7.


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