El juego de las historias alternativas aplicadas a la evolución.

En el ámbito de la evolución se construyen ideas de la perfección adaptativa de los organismos que vemos, no pudiendo ser mejor, ‘the fittest’. Es como una novela que siempre se hubiera leido igual, no como esas historias de los años ochenta, de elige tu aventura, donde podías bifurcar y elegir en ciertos puntos como continuaba la historia dando lugar a varios finales alternativos pero finitos. ¿Qué pasaría si se pudiera poner a prueba la evolución y ver cuantas historias alternativas podrían haber sucedido? En lo molecular, que aunque es la base, no es directamente trasladable al individuo o a las poblaciones, hay algunos experimentos interesantes para poner a prueba estas ideas.

En concreto, el grupo de Joseph Thornton del que ya hablamos a propósito de “la evolución no deshace el camino andado” lleva años intentando responder preguntas de evolución con un modelo molecular, el de los receptores de esteroídicos. Estos receptores son un poco eculiares, están situados en el interior de las células, no en la membrana, y al unir la hormona proveniente del exterior se empareja entre iguales normalmente y pasan al núcleo. Una vez allí, se unen al ADN, a una secuencia específica, del tipo AGGTCA o similar, y promueven la expresión de ciertos genes, cambiando temporalmente el modo de actuar de las células que los poseen.

En los vertebrados, hay dos grandes familias de receptores de hormonas esteroídicas. Una responde específicamente a corticosteroides, andrógenos y progesteronas, mediante los elementos de respuesta a esteroides (SRE), que reconocen y se unen a la secuencia AGAACA en el ADN. Y otra, que reacciona a estrógenos, mediante la unión a secuencias denominadas elementos de respuesta a estrógenos (ERE), con la secuencia AGGTCA. El grupo de Thornton reconstruyó el gen ancestral comparando los aminoácidos conservados en las dos familias, lo reconstruyó y encontró que este se uniría a las secuencias ERE.

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Receptores esteroídicos. Variaciones que llevan de muchas maneras a varias funciones distintas. A partir de un receptor común a estrógenos se producen variaciones que da lugar a un receptor que reconoce moléculas esteroides algo diferentes y que finalmente llevan a una respuesta celular distinta en el organismo que la posee.

La hipótesis de la que parten en su investigación, es que tras una duplicación genética uno de los genes duplicados, sin presión selectiva, pudo cambiar su secuencia de aminoácidos, más o menos libremente. Y con el tiempo, esos cambios sirvieron para reconocer otra hormona diferente. Posteriormente, se dieron los cambios para unirse a una secuencia diferente del ADN a la del otro Receptor-hormona inicial. Configurando una nueva función con unos resultados diferentes que no fueran perjudiciales para el organismo que los portara o que incluso confieran algún tipo de ventaja.

El cambio en la especificidad de secuencia, el último paso, es debida a tres cambios en el sito de unión a ADN que están en un dominio del receptor, la llamada hélice de reconocimiento. Sin embargo, cuando se cambian estos tres aminoácidos en la secuencia ancestral hipotética, no se obtiene la nueva especificidad. Los cambios, no son suficientes para convertir el receptor en un receptor totalmente funcional, que reconozca corticosteroides y que se una con afinidad a las nuevas secuencias SRE. Según el trabajo, se requerían más cambios en aminoácidos no directos, en este caso once más, para la consecución de una nueva proteína receptor. Es lo que llaman once sustituciones ‘permisivas’. Significando que estas preparan la estructura para el posterior posible cambio en el reconocimiento de la hormona y el de la unión a ADN.

La secuencia evolutiva, implicaría por tanto, 11 mutaciones permisivas seguidas de 3 mutaciones más específicas. El propósito del artículo científico, era conocer cuantos caminos diferentes podrían haber producido el mismo resultado. ¿Es el gen que vemos hoy el resultado único de millones de años de evolución o es solo uno de las muchas posibilidades en el espacio de secuencias que darían una función similar?

El objetivo, por tanto, era saber cuántos caminos diferentes podrían haber producido el mismo resultado. ¿Es el gen que vemos en la actualidad el único posible resultado de millones de años de evolución o es sólo una de las muchas posibilidades en el espacio de secuencias?

Tras las once mutaciones permisivas cuantos caminos posibles pueden llevar al cambio en las especificidad de secuencia. Para contestar esta pregunta hicieron mutar cuatro codones de la parte que codifica la hélice de reconocimiento, los tres que se observan realmente y otro que se sabe es también importante. Sustituyeron con los 20 aminoácidos en cada uno de los cuatro sitios produciendo 160.000 combinaciones. Encontraron, que 828 nuevas variaciones resultaron ser igual o mejores que el gen real de mamíferos. Además de otras 500 variantes que eran funcionales pero no tan eficientes como el gen real.

Lo que esto significa es que hay más de mil diferentes maneras de evolucionar un nuevo receptor que reconozca la secuencia 1 (AGAACA) en vez de la secuencia 2(AGGTCA). Casi todas las variantes funcionales son accesibles mediante la mutación gradual paso a paso de los tres o cuatro codones sin pasar por un intermediario no funcional. El receptor que tenemos en la actualidad es solo uno de los muchos que fueron posibles. Es más, algunas de estas posibilidades implican caminos más directos y simples que el resultante de verdad.

El artículo no analiza, algo más complejo, cómo esos cambios en la función reconocedora del nuevo ligando llevó a un cambio en la función reconocedora de secuencia y tuvo el efecto biológico. Esto es, de promover genes o redes de genes diferentes a las anteriores con algún efecto funcional que acabaría teniendo una consecuencia reguladora o metabólica decisiva para el individuo. Además, si tuviésemos en cuenta las combinaciones para alcanzar la estructura permisiva los números serían brutales.

En un mundo en el se que habla de construir buenas narrativas o relatos que expliquen la cadena de sucesos que llevan a una historia de éxito, tal vez deberíamos revisar si no pudo ocurrir de miles de otras maneras, incluso mejorada o muy mejorada.

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La evolución de los receptores para las hormonas adrenales y sexuales esteroídicas a partir de un origen común aparecido posiblemente en el cámbrico temprano. La respuesta estrogénica evolucionó en los peces sin mandíbula o tunicados (primeros cordados). Posteriormente, se produjo por evolución una diferenciación en dos tipos principales de receptores. Los que responden específicamente a corticosteroides, andrógenos y progesteronas y los que responden a estrógenos.

REFERENCIAS

Alternative evolutionary histories in the sequence space of an ancient protein
La evolución no deshace el camino andado.

Historical contingency and its biophysical basis in glucocorticoid receptor evolution. Michael J. Harms & Joseph W. Thornton. Nature volume 512, pages 203–207 (14 August 2014). doi:10.1038/nature13410

Ortlund, E. A., Bridgham, J. T., Redinbo, M. R. & Thornton, J. W. Crystal structure of an ancient protein: evolution by conformational epistasis. Science 317, 1544–1548 (2007)

Historical evolution is determined by chance events

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Un comentario en “El juego de las historias alternativas aplicadas a la evolución.

  1. La selección natural actúa sobre las estructuras y funciones que están presentes en cada momento, que no tiene porque ser lo mejor de lo posible, sino lo suficientemente válido. Además, no se trata tanto de la ruleta del azar respecto a cambios de aminoácidos en una proteína aislada, sino de las contingencias que hacen que, en cada momento, se seleccione una constelación de caracteres, como proponía Darwin.

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