Que hambre da este receptor cannabinoide!

Ya tenemos una imagen precisa de la estructura del conocido como receptor cannabinoide 1 (CB1). Sí, el receptor que hace que los compuestos psicoactivos de la marihuana, THC u otros ejerzan sus efectos principalmente en nuestro cerebro: placer, euforia, colocón, etc, además de los producidos sobre el apetito (aumento) y sobre la memoria (afectándola).

Se sabía que era una proteína integral de membrana, encastrada en la bicapa lipídica comunicando el exterior celular con el interior. En concreto pertenece a una familia de receptores denominados de siete hélices por tener siete motivos helicoidales que traspasan la membrana y también conocidos como receptores acoplados a proteínas G pues cuando unen la sustancia específica activadora comunican su señal al interior celular a través de estas proteínas G.

cb1-rc-cannabinoid receptor structure thc seven transmembrane helix top  bombon chocolate

Estructura en chocolate del receptor cannabinoide (modelo de estructura secundaria). El receptor CB1 está compuesto por siete hélices transmembrana con una especie de bolsillo en su parte superior (extracelular) que se une específicamente a moléculas endógenas como la anandamida o exógenas como el THC de la marihuana. En la imagen se muestra la proteína receptora unida a THC según los cálculos hechos en programas de acoplamiento o ‘docking’ molecular. Credit 3Dciencia.com

Este tipo de proteínas llamémoslas liposolubles eran imposibles de cristalizar hasta hace muy poco, cuando en 1996 se dio a conocer una técnica nueva de cristalización en base lipídica (Lipidic cubic phases) que permitió obtener en los modernos sincrotrones de rayos x su mapa de difracción y con ello su estructura atómica en un entorno parecido al natural. Está estructura como la de otros receptores acoplados a proteínas G se puede cristalizar con otro truco que es acoplarle un trozo de otra proteína en su lado citosólico. Es por tanto una proteína de fusión entre el receptor CB1 humano y en este caso un trozo de 146 residuos de flavodoxina bacteriana para estabilizar la estructura, que se supone no afecta a la estructura general.

Así es que se han obtenido las estructuras de varias de estás proteínas y ahora por fin la del famoso receptor cannabinoide. Mostrando sus interioridades, como el bolsillo de unión donde se insertan específicamente los ligandos como el THC o la anandamida y bloqueadores como el taranabant o el AM6538.

cb1 rc cannabinoid receptor am6538 antagonist anandamide thc seven transmembrane helix 140

Ilustración del receptor cannabinoide con sus siete hélices transmembrana, inserto en la bicapa, formando una estructura capaz de reconocer distintos ligandos selectivamente, en este caso unido al antagonista AM6538 que bloquea la estructura en este estado. Estos receptores al ser activados median su señal a través de proteínas G. Credit 3Dciencia.com

cb1 rc cannabinoid receptor aea anandamide n-arachidonoylethanolamine thc seven transmembrane helix top

Ilustración del receptor cannabinoide visto desde el lado extracelular con sus siete hélices transmembrana, inserto en la membrana, formando un bolsillo capaz de reconocer distintos ligandos selectivamente, en este caso unido a la anandamida un endacannabinoide que activa el receptor. Estos receptores al ser activados median su señal a través de proteínas G. Credit 3Dciencia.com

Como es ampliamente conocido, su importancia radica en que es una proteína situada principalmente en el sistema nervioso central, aunque se expresa también en otros tejidos como pulmón, hígado o riñones. Está inserta en la membrana celular, en el caso de las neuronas en la célula presináptica. De tal forma que cuando se produce la despolarización de la neurona post-sináptica ésta libera endocannabinoides como anandamida o 2-AG para comunicarle a su homóloga el éxito de la señal. Esto desencadena cambios en la sinapsis haciéndola más estable o fijándola. El THC del cannabis afecta a esta señalización produciendo los efectos sabidos a corto y largo plazo.

El conocimiento de la estructura concreta de este receptor puede permitir el diseño de sustancias que inhiban o activen el receptor, y que sirvan de fármacos más específicos para las vías de señalización en las que interviene. Las primeras, los bloqueadores se estudian como posibles tratamientos para la obesidad y otras dolencias y los activadores para la epilepsia y el dolor.

Conocer la estructura no nos dará todas las respuestas, pues los miles de receptores se encuentran formando parte de sistemas muy complejos con muchas interacciones pero proporciona mucha información de este importante sensor celular. Será útil para entender las diferencias de este receptor con otros receptores como su homólogo pero algo distinto CB2, presente en el sistema inmune u otros de reciente descubrimiento como el GPR55.

REFERENCIAS

Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1. Tian Hua, Kiran Vemuri, Mengchen Pu, Lu Qu, Gye Won Han, Yiran Wu, Suwen Zhao, Wenqing Shui, Shanshan Li, Anisha Korde, Robert B. Laprairie, Edward L. Stahl, Jo-Hao Ho, Nikolai Zvonok, Han Zhou, Irina Kufareva, Beili Wu, Qiang Zhao, Michael A. Hanson, Laura M. Bohn , Alexandros Makriyannis, Raymond C. Stevens, Zhi-Jie Liu. Cell , Volume 167 , Issue 3 , 750 – 762.e14 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.10.004

High-resolution crystal structure of the human CB1 cannabinoid receptor. Zhenhua Shao, Jie Yin, Karen Chapman, Magdalena Grzemska, Lindsay Clark, Junmei Wang and Daniel M. Rosenbaum. Published online November 16 2016 doi:10.1038/nature20613

Landau, E.M., and J.P. Rosenbusch. (1996) Lipidic cubic phases: a novel concept for the crystallization of membrane proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 93: 14532-14535.

Dimerization with Cannabinoid Receptors Allosterically Modulates Delta Opioid Receptor Activity during Neuropathic Pain Ittai Bushlin, Achla Gupta, Steven D. Stockton Jr, Lydia K. Miller, Lakshmi A. Devi
Published: December 14, 2012http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0049789

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