La dura realidad de la historia fallida de un super fármaco

Las historias si son buenas convencen y si además son sencillas son aun más potentes, el problema es que tienen más posibilidades de ser un cuento o de darse de bruces con la realidad. Lo habitual es estudiar los casos de éxito como si enseñaran una pauta infalible a imitar, pero los más, son los casos de éxito pero fallidos al final, por supuesto. Hay muchos ejemplos y quizá ayuden a algo ¿o no? La industria farmacéutica busca preferentemente ‘blockbusters’, superventas que mejoren la cuenta de resultados y las enfermedades relacionadas con el colesterol son muy prometedoras. La medicina basada en evidencias es lo mejor que tenemos y por ello no siempre cuadra con las expectativas imaginadas.

Los fármacos que imaginamos podrían solucionar los problemas cardiovasculares relacionados con el colesterol ‘malo’ no parecen seguir nuestra lógica narrativa. Todos conocemos la historia, hay un colesterol malo y un colesterol bueno y la ciencia puede encontrar una manera de convertir uno en otro, solucionando por arte de birlibirloque, tomando una pastilla el mal causado por la excesiva ingesta de calorías, la vida sedentaria o la mala suerte genética.

torcetrapib CETP inhibitor cholesterylester transfer protein inhibitor failure drug

Torcetrapib es un inhibidor de la proteína de transferencia de esteres de colesterol CETP. Transfiere ésteres de colesterol de las particulas HDL (colesterol bueno) a las partículas VDL y VLDL (colesterol malo). Este inhibidor se cayo en la fase III, la última de los ensayos clínicos, por aumentar el riego de muerte cardiovascular. Otros inhibidores dalcetrapib, evacetrapib fueron retirados en la fase de ensayo también por no mejorar el estado de los pacientes.

Conocemos una proteína que transporta el colesterol en forma de ester desde las partículas buenas (HDL) a las malas (VDL o VLDL), la llamamos CETP. Por tanto solo tengo que bloquearla o disminuir su actividad y veré mejorado el problema. Tendré un fármaco que no cura pero que transforma el problema en algo bueno. Como historia es increíble, las moléculas que podían hacer esto se identificaron y parecían funcionar en los modelos animales, además su perfil de toxicidad prometía mucho. En los ensayos clínicos, se decía, los inhibidores de la CETP incrementaba los nivel de bueno y reducían los de LDL el malo y por tanto pueden ser utilizados como un tratamiento potencial para la artroesclerosis y las enfermedades cardivasculares. Había algunos otros datos que apuntalaban la visión, el ácido elaídico un ácido trans presente en las grasas vegetales hidrogenadas, muy utilizadas en alimentación aumentaban la actividad de esta proteína transportadora, y parecen agravar el problema.

CETP cholesteryl ester transfer protein cholesterol colesterol transferasa cutaway

La proteína transportadora de esteres de colesterol CETP es la encargada de acarrear ésteres de colesterol desde las partículas HDL (colesterol bueno) a las partícula VDL o VLDL (colesterol malo). Tiene forma de plátano cuya curvatura se adapta a la esfericidad de las partículas con las que intercambia lípidos. Tiene una estructura tal capaz de albergar en su hueco interior dos moléculas de colesterol en forma de ésteres y en la entrada a estos bolsillos dos fosfolípidos (en este caso fosfatidilcolina). Los inhibidores de la CETP se unen con fuerza en estos bolsillos, por contra el ácido ‘oleico-trans’ o elaídico activa el transporte y promueve las VDL. Es una maravilla como se produce el transporte a escala molecular.

Varias grandes farmacéuticas tenían compuestos en las fases finales de estudios clínicos, todo iba viento en popa, Torcetrapib de Pfizer cayó en la fase III para tratar la hipercolesterolelemia en 2006 por aumentar, la presión arterial, aunque no a través de la CETP y las muertes. Dalcetrapib de Hoffmann–La Roche no aumentaba la presión, si las HDL buenas, disminuía las placas de ateroma, pero resulto no tener relevancia clínica estadística por lo que cayó en 2012. Evacetrapib de Ely lilly ha caído en 2015 por razones similares al anterior insuficiente eficacia, acabando con las esperanzas de los inversores en esta familia de compuestos.

Los medios dicen que Ely Lilly ha perdido debido a esto el 8% de su valor en bolsa, no que halla recuperado su valor descontando una expectativa que como tal no era segura. Queda un compuesto en fase III de Merk, Anacetrapib, el estudio finaliza en 2017, pero ya han dan por descontado su fracaso, aunque en teoría hasta que no se sepan los resultados no hay lógica que valga, puede ser que interactue de otra manera más favorable, en sistemas complejos nunca se sabe.

Este es el negocio o la actividad de estas empresas, ver compuestos ‘prometedores’ desde algún punto de vista y probarlos en pacientes delicados, unas veces sale y otras no, con mucho trabajo detrás, eso sí, aunque sea en otra farmacéutica que finalmente compran. Una historia muy traída es que sacar adelante un fármaco es muy costoso, lo que es verdad, la que no lo es tanto es que estas empresas gastan mucho más en marketing que en investigación, pero esa historia no es tan atractiva cuando se quiere afrontar un fracaso.

torcetrapib CETP cholesteryl ester transfer protein cholesterol colesterol transferasa cutaway

Torcetrapib unido a la proteína transportadora de esteres de colesterol impidiendo la unión y transporte de un ester de colesterol y un fosfolípido. LA CETP es la encargada de acarrear ésteres de colesterol desde las partículas HDL (colesterol bueno) a las partícula VDL o VLDL (colesterol malo). Tiene forma de plátano cuya curvatura se adapta a la esfericidad de las partículas con las que intercambia lípidos. Tiene una estructura tal capaz de albergar en su hueco interior dos moléculas de colesterol en forma de ésteres y en la entrada a estos bolsillos dos fosfolípidos (en este caso fosfatidilcolina). Los inhibidores de la CETP como el torcetrapib se unen con fuerza en estos bolsillos, por contra el ácido ‘oleico-trans’ o elaídico activa el transporte y promueve las VDL. Es una maravilla como se produce el transporte a escala molecular.

NOTA: Esta entrada participa en el LI Carnaval de Química @carnavalquimica que se celebra en el blog Scientia @ScientiaJMLN

REFERENCIAS:

Plasma cholesteryl ester transfer protein activity is increased when trans-elaidic acid is substituted for cis-oleic acid in the diet. Abbey, Mavis et al. Atherosclerosis , Volume 106 , Issue 1 , 99 – 107

Crystal Structures of Cholesteryl Ester Transfer Protein in Complex with Inhibitors. Shenping Liu, Anil Mistry, Jennifer M. Reynolds, David B. Lloyd, Matthew C. Griffor, David A. Perry, Roger B. Ruggeri, Ronald W. Clark and Xiayang Qiu. October 26, 2012. The Journal of Biological Chemistry, 287, 37321-37329.

Winners and Losers of Eli Lilly’s CETP Drug Failure

The failure of torcetrapib: what have we learned? T R Joy and R A Hegele. Br J Pharmacol. 2008 Aug; 154(7): 1379–1381.

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2 comentarios en “La dura realidad de la historia fallida de un super fármaco

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