El indomable gen Ras

Pese a los adelantos en la ciencia del cáncer y sus mecanismos moleculares, hay una proteína diana que se resiste, permace hasta la fecha inexpugnable, ‘inatacable por los ácidos’ para nuestro pesar. Lleva más de 30 años resistinedo los ataques y enfoques de muchos grupos de investigación. El descubrimiento de que la mutación de un gen que codificaba una pequeña proteína llamada RAS en humanos podían causar cáncer por Robert Weinberg y Shih en 1982, marcó un hito en la búsqueda de oncogenes y sus oncoproteínas, genes que propician el cáncer. Esto suscitó muchas esperanzas de encontrar las bases moleculares del cáncer y sus posibles soluciones. De hecho, tras este hito se descubrieron muchos otros oncogenes y oncosupresores, y algunos de sus productos se han utilizado como diana terapéutica, pero Ras sigue indomable, no hay manera de doblegarlo.

Ras es una pequeña proteína en el centro del huracán, es el corazón de una vía de señalización que se tiene que activar cuando las células de un tejido deben proliferar y desactivar cuando no. Aunque solo se encuentra mutada en sus formas malignas en algunos tipos de cáncer, si lo está va asociada a una peor respuesta a las terapias existentes. No es un buen signo, tiene fama de intocable por los fármacos (‘indrogable’), y no hay moléculas que la bloqueen aprobadas como fármacos.

K Ras GTPase cancer growth core mutated protein small molecule binding pocket KRas switch GTP-S graphics

La familia de proteínas Ras comprenden un grupo de pequeñas GTPasas que juegan un papel muy importante en la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular (apoptosis). Debido a este papel, la señalización aberrante de Ras puede contribuir a la carcinogénesis. De hecho, las mutaciones de los genes Ras están entre los más comunes en los tumores malignos, estando presente en un 30% de los cánceres en humanos. Por consiguiente, los inhibidores de la señal excesiva de Ras son de gran interés como potenciales fármacos anticancerígenos

Central en muchos procesos celulares que como hemos dicho pueden facilitar el cáncer, es esencial en el crecimiento, la diferenciación y supervivencia celular (apoptosis). Debe activarse (uniendo una molécula denominada GTP) cuando se necesita crecimiento celular y auto desactivarse hidrolizando el GTP a GDP (es una GTPasa) tras un tiempo. Esto lo hace mejor con la ayuda de otra proteína que estimula su capacidad de romper este GTP llamada GAP. Ciertas mutaciones en su secuencia llevan a cambios en la estructura de la proteína que la hacen activa por más tiempo o siempre activa, dando lugar a un descontrol de la proliferación celular.

Como muestra, Ras se encuentra mutada en cáncer de páncreas (casi 90%), en el cáncer de colón (40%), pulmón (30%), tumor de tiroides (50%), lucemia mieloide (30%). Se dan varios tipos de mutaciones que causan ciertos cambios en la secuencia, normalmente del tipo un aminoácido de glicocola en la posición 12 por valina o aspártico, que causan actividad aumentada. De hecho hay kits que buscan estas mutaciones tipo para cribar el tipo de tratamiento, pues en muchos casos los fármacos tipo no funcionaran.

K-Ras GTPase PI3K structure cancer growth core mutated protein 2 figure GTP domains

Ribbon diagram of the Ras-PI3K gamma complex. The Ras (pink helices and blue beta-sheet) and four domains of the PI3K gamma, comprising the RBD (green), C2 domain (pale green), helical domain (purple), and N- and C-terminal lobes of the catalytic domain (red and yellow) are shown. The N-terminal linker is rendered in cyan . The location of the g phosphate of the ATP PI3K gamma structure is marked with a large gray sphere. This location roughly corresponds to the phosphoinositide headgroup binding site

En el caso del cáncer de colon, uno de los fenómenos que lo desencadena es la mutación en el receptor de crecimiento epidermal (EGFRc), que se activa sin señal exterior de crecimiento. En este caso el tratamiento, al ser un receptor extracelular, es el bloqueo de recepptor con anticuerpos monoclonales específicos que lo reconocen y se pegan. Es un tratamiento muy caro, pero también muy eficaz incluso en casos de matástasis siempre y cuando no se encuentre mutada la proteína RAS. Si esta pequeña proteína Ras se encuentra alterada, activada, el tratamiento no dará resultado o dará resultado con menor probabilidad. Es por tanto un indicador de resistencia del tumor, de peor pronóstico.

Desde que se descubrió se han buscado inhibidores mediante muchos enfoques y todos ellos han sido insatisfactorios desde el punto de vista terapéutico, no del de la investigación. Básicamente
Se necesitan pues sustancias que bloqueen la acción de Ras o que la desactiven. Se ha intentado inhibirla directamente intentando desplazar el GTP por otra sustancia, pero la afinidad de esta enzima GTPasa tanto por el GTP como por el GDP es muy alta, del orden de picomolar y además la concentración de GTP en el interior celular es muy alta. Otra vía para bloquearla ha sido el paso en el que se le añade un lípido para anclarla a la membrana en su cara intracelular, fue muy prometedora pero fracasó en última instancia. La industria tras muchos fracasos le ha pasado lo pelota en parte a la investigación académica.

La principal función de esta proteína activada es interaccionar con otras proteínas para comunicar su señal de proliferación, que en el caso de las células malignas con mutación es ‘división sin control’. Se buscan también moléculas que tengan afinidad por esta proteína, se peguen a ella en sitios donde impidan la interacción con sus ‘compañeras’, sobre todo, será ideal que se unieran a algunas de las formas mutadas específicamente e incluso que reaccionaran con ella para bloquearla permanentemente. Esperemos que este nuevo enfoque de sus frutos y las personas que sufren estos tumores en su versión Ras mutada afronten la enfermedad con más posibilidades de supervivencia.

Esta entrada participa en la XLVII Edición del Carnaval de Química, cuyo blog anfitrión es::ZTFNews.

REFERENCIAS

Ras history. The saga continues. Adrienne D Coxcorresponding author and Channing J Der. Small GTPases. 2010 Jul-Aug; 1(1): 2–27.

Oncogenic and RASopathy-associated K-RAS mutations relieve membrane-dependent occlusion of the effector-binding site. Mazhab-Jafari MT, Marshall CB, Smith MJ, Gasmi-Seabrook GM, Stathopulos PB, Inagaki F, Kay LE, Neel BG, Ikura M. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 May 4. pii: 201419895.

Cancer: The Ras renaissance.Thirty years of pursuit have failed to yield a drug to take on one of the deadliest families of cancer-causing proteins. Now some researchers are taking another shot. Heidi Ledford. Nature News 15 April 2015

K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Jonathan M. Ostrem, Ulf Peters, Martin L. Sos, James A. Wells & Kevan M. Nature 503, 548–551 (28 November 2013) doi:10.1038/nature12796

Small-molecule ligands bind to a distinct pocket in Ras and inhibit SOS-mediated nucleotide exchange activity. Till Maurer, Lindsay S. Garrenton, Angela Oh, Keith Pitts, Daniel J. Anderson, Nicholas J. Skelton, Benjamin P. Fauber, Borlan Pan, Shiva Malek, David Stokoe, Mary J. C. Ludlam, Krista K. Bowman, Jiansheng Wu, Anthony M. Giannetti, Melissa A. Starovasnik, Ira Mellman, Peter K. Jackson, Joachim Rudolph, Weiru Wang, and Guowei Fang. PNAS 2012 109 (14) 5299-5304; published ahead of print March 19, 2012, doi:10.1073/pnas.1116510109.

Shih, C.; Weinberg, R. A. (1982). “Isolation of a transforming sequence from a human bladder carcinoma cell line”. Cell 29 (1): 161–9. doi:10.1016/0092-8674(82)90100-3. PMID 6286138.

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2 comentarios en “El indomable gen Ras

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