La humanidad frente a un virus y frente a la Hepatitis C

Según la organización Mundial de la Salud hay unas 185 millones de personas infectadas del virus de la hepatitis C. De estas entre 350.000 a 500.000 mueren cada año. De los enfermos que se cronifican un tercio de ellos desarrollan cirrosis hepática o hepatocarcinoma. Es una auténtica tragedia humana, hasta ahora los fármacos disponibles ayudaban a rebajar la carga viral, pero a partir de 2011 la investigación en nuevos fármacos empezó a dar resultados sorprendentes y se empezaron a aprobar por la vía rápida nuevos compuestos o combinaciones de ellos. Esto que debería de ser una noticia maravillosa u otro superéxito de la medicina basada en evidencias, se ha convertido en un escenario de gran controversia que indica el estado de los pensamientos dominantes. Veamos cómo matar a un virus como la hepatitis C conociendo sus armas que son sus proteínas.

El virus de la hepatitis C tiene tres talones de Aquiles descubiertos recientemente, tres proteínas imprescindibles para la replicación: la proteasa viral (una cortadora de proteína), la proteína de resistencia a interferón o NS5A necesaria para el ensamblaje y la ARN polimerasa que hace copias del genoma viral, del programa invasoe. Se buscaron y se buscan nuevos compuestos químicos que bloqueen estos procesos virales críticos y eliminen la carga viral para siempre y si puede ser, que no creen resistencia con facilidad, que tengan los menores efectos secundarios, menor duración de tratamiento, etc.

El virus de la hepatitis C tiene tres talones de Aquiles descubiertos recientemente, tres proteínas imprescindibles para la replicación: la proteasa viral (una cortadora de proteínas), la proteína de resistencia a interferón o NS5A y la ARN polimerasa que hace copias del genoma viral. Se buscaron y se buscan nuevos compuestos químicos que bloqueen estos procesos virales críticos y eliminen la carga viral para siempre y si puede no creen resistencia con facilidad.

El virus de la hepatitis C tiene tres talones de Aquiles descubiertos recientemente, tres proteínas imprescindibles para la replicación: la proteasa viral (una cortadora de proteínas), la proteína de resistencia a interferón o NS5A y la ARN polimerasa que hace copias del genoma viral. Se buscaron y se buscan nuevos compuestos químicos que bloqueen estos procesos virales críticos y eliminen la carga viral para siempre y si puede no creen resistencia con facilidad.

Los nuevos antivirales de acción directa (DAA) son fruto de mucha investigación pública y privada, básica y aplicada. Contamos con fundamentalmente tres tipos de armas en función de la proteína diana vírica contra la que vayan.

1) Los inhibidores de la proteasa vírica (NS3/4), la proteína encargada de cortar la super-proteína producida por el genoma vírico en las 10 proteínas, tres estructurales y siete no estructurales que permiten al virus replicarse y volver a infectar. Estas sustancias fueron los primeros fármacos resolutivos en ser aprobados por la FDA, Telaprevir y Boceprevir, para el tratamiento de la hepatitis C genotipo 1. Estos son frente a los que el virus podría crear resistencia con más facilidad y su eficacia depende de la variante del virus que posea el paciente. Esta proteína también tiene actividad helicasa (para desenrollar el ADN durante la replicación) y nucleotido trifosfatasa.

2) Los inhibidores de la proteína asociada a la membrana NS5A que sirve como proteína de resistencia a interferón, para unir ARN y para otras funciones. Fundamental para que el virus se escabulla de las defensas celulares. Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir son los compuestos ya aprobados contra el virus.

3) Inhibidores de la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN (NS5B), la enzima encargada de replicar el genoma vírico y de asegurar la tasa de mutación de este patógeno. De estos hay dos tipos, los que remedan nucleótidos y incorporan en las copias nucleótidos aberrantes, haciendo inviable la copia, el sovaldi (sofosbuvir) es uno de ellos. Y los que no se asemejan a nucleótidos, uniéndose en otros puntos afectando a la actividad del enzima e igualmente a la replicación, entre estos esta el Dasabuvir, también aprobado. Debido a la alta conservación de la secuencia de esta enzima incluso entre las diferentes variantes, es más difícil la creación de resistencias frente a estos fármacos.

En 2011 se aprobaron los dos primeros antivirales y desde entonces se han sucedido múltiples éxitos en los siguientes estudios clínicos con nuevos compuestos. Generando una enorme esperanza en los enfermos crónicos y sobre todo en aquellos con los sintomas más graves.

Boceprevir (Victrelis) inhibidor de la proteasa. Aprobado por la FDA en Mayo 2011. Suspendido en Enero de 2015.
Telaprevir (Incivek) Inhibidor de la proteasa. Aprobado en Mayo de 2011
Simeprevir (Olysio) Inhibidor de la proteasa. Aprobado en Noviembre de 2013.
Sofusbuvir (Sovaldi) Inhibidor de la polimerasas. Aprobado en Diciembre de 2013.
Ledipasvir-Sofosbuvir (Harvoni) inhibidores de la NS5A y la polimerasa viral. Aprobado en Octubre de 2014
Viekira Pak Diciembre 19, 2014. La FDA aprueba un nuevo tratamiento para la Hepatitis AbbVie Combo.

La controversia sobre beneficios y derechos de patentes y el derecho de los enfermos a ser tratados, si pueden pagar o si sus estados quieren/pueden pagar. La mayor parte de la discusión se basa en que la investigación es cara y que el desarrollo de un fármaco requiere mucho dinero y que el tratamiento crónico de los enfermos es mucho más caro en el tiempo. También hay que destacar que parte de esa investigación puede tener origen público y muchos más matices que no caben en las pildoras informativas. Todos ellos podrían no tener tanta importancia si se sopesara de otra manera la gravedad del asunto. En otras épocas, quizá, la discusión estaría como poner en marcha la lucha por la extinción de este virus, como iniciar una batalla humana y de la ciencia frente al virus y el sufrimiento humano.

La pregunta que también podríamos hacernos es ¿Pueden los nuevos fármacos antivirales erradicar la enfermedad causada por el virus de la hepatitis C? ¿Hacerla desaparecer? Solo recordar que hay, había y habrá otras formas de pensar. Como dijo Jonas Salk, el descubridor y desarrollador de la primera vacuna de la polio viable cuando le preguntaron por la patente “There is no patent, could you patent the sun?”

NOTA: Esta entrada participa en el XLIV Carnaval de Química alojado en el blog de Melquíades de @waltzing_piglet.

REFERENCIAS

Interferon-based combination treatment for chronic hepatitis C in the era of direct acting antivirals. Alexandra Alexopouloua and Peter Karayiannisb. Ann Gastroenterol. 2015 Jan-Mar; 28(1): 55–65.


Drug-drug Interaction Profile of the All-Oral Anti-Hepatitis C Virus Regimen of Paritaprevir/Ritonavir, Ombitasvir and Dasabuvir. Menon, Badri, Wang, Polepally, Zha, Khatri, Wang, Hu, Coakley, Podsadecki, Awni, Dutta. J Hepatol. 2015 Jan 31. pii: S0168-8278(15)00057-4. doi: 10.1016/j.jhep.2015.01.026.

The changing face of Hepatitis C: Recent Advances on HCV Inhibitors Targeting NS5A. Rai D, Wang L, Jiang X, Zhan P, Jia H, De Clercq E, Liu X1. Curr Med Chem. 2015 Feb 9.

Patent Situation of key products for treatment of Hepatitis C. World Health Organization (WHO). Aug 2014

FDA Approves AbbVie Combo Hepatitis C Treatment

Mechanism of Activation of PSI-7851 and Its Diastereoisomer PSI-7977. Eisuke Murakami,1 Tatiana Tolstykh, Haiying Bao, Congrong Niu, Holly M. Micolochick Steuer, Donghui Bao, Wonsuk Chang, Christine Espiritu, Shalini Bansal, Angela M. Lam, Michael J. Otto, Michael J. Sofia, and Phillip A. Furman. J Biol Chem. 2010 Nov 5; 285(45): 34337–34347.

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