Topiramato la dulzura de un inesperado anticonvulsivo

El topiramato es uno de esos productos químicos inesperados, se buscaba una función y se encontraron por el camino un montón de posibilidades muy distintas. Es una molécula además muy peculiar pues es un azúcar simple algo modificada que actúa a nivel biológico en importantes dianas.

Se encontró de forma peculiar, pues el objetivo era descubrir un antidiabético, un inhibidor de la fructosa-1,6-bisfosfatasa, una enzima fundamental en el metabolismo, en el control de la glucemia. Se sintetizó, por tanto, durante un projecto de investigación destinado a obtener análogos a la fructosa 1.6-difosfato.

No obstante, lo que se encontró que provocaba este compuesto resultó ser muy diferente. El químico Bruce E. Maryanoff descubrió que este agente tenía una potente actividad anticonvulsiva, un futuro para el tratamiento de la epilepsia. Esta actividad la apuntaba un pequeño parecido con la molécula de acetazolamida que sirve para tratar la epilepsia y el glaucoma. El topimarato es también un inhibidor de la enzima anhidrasa carbónica. Pero no es ésta la actividad que media principalmente en sus efectos como fármaco anticonvulsivo alternativo, la nueva molécula se revelaría mucho más interesante.

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Objetivo inicial: descubrir un inhibidor de la fructosa-1,6-bisfosfatasa como un antidiabético utilizando
derivados de monosacaridos. El Topiramato tiene una estructura química singular. Se sintetizó durante
un projecto de investigación para descubrir sustancias análogas a los inhibidores tipo fructosa
1.6-difosfato.

El mecanismo de acción por el que actua no está totalmente claro, solo que funciona a nivel neuronal en ciertas proteínas. Parece que reduce no el umbral al cual se producen los ataques, como el resto de fármacos antiepilépticos, sino que disminuye la hiperactividad neuronal. Aminora la duración de las descargas anormales y su intensidad. En estudios bioquímicos y electrofisiológicos se ha visto que a dosis relevantes, es capaz de bloquear lo conductos de sodio dependientes de voltage neuronales y los receptores de glutamato tipo no NMDA. Así mismo, parece actuar también aumentando la capacidad inhibitoria del los receptores GABA. Interactúa con componentes esenciales del sistema nervioso. ¿quién le iba a decir a un azucar sustituida que se revelaría como un importante modulador de la actividad neuronal?

Como no, a este tipo de compuestos que demuestran ser seguros, con distintas dianas, y muy rentables (miles de millones en ventas), una vez expira la patente se les intenta buscar nuevos usos patentables. En este caso se encontraron usos adicionales: como la prevención de los dolores de cabeza debidos a migraña en adultos o para el tratamiento de el síndrome de Lennox–Gastaut. Se le atribuyen, además, otros mucho posibles usos, no probados todavía, en el tratamiento de alcoholismo, y adicciones a otras drogas.

A finales de 2012 el topiramato fue aprobado por la FDA estadounidense en combinación con la fentermina para el tratamiento de la obesidad, induciendo la pedida de peso. Esto le da muchas posibilidades de seguir siendo un fármaco superventas, también en el mercado de los usos no probados.

Esta entrada es la primera participación del blog flagellum en el XXXIX Carnaval de la Química cuyo blog anfitrión es Gominolas de Petróleo

REFERENCIAS:

Safety of antiobesity drugs, Bernard Man Yung Cheung,corresponding author Tommy Tsang Cheung, and Nithushi Rajitha Samaranayake

Safety of antiobesity drugs. Cheung BM, Cheung TT, Samaranayake NR. Ther Adv Drug Saf. 2013 Aug;4(4):171-81. doi: 10.1177/2042098613489721.

Anticonvulsants to treat post-traumatic stress disorder. Wang HR, Woo YS, Bahk WM. Hum Psychopharmacol. 2014 Aug 11. doi: 10.1002/hup.2425.

Antiepileptics in migraine prophylaxis: An updated Cochrane review. Mulleners WM, McCrory DC, Linde M. Cephalalgia. 2014 Aug 12. pii: 0333102414534325.

Informe anual de ventas Johnson and Johnson 2009

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