Reactivando neuronas zombis por alzheimer

En las neuronas aquejadas de alzheimer, los procesos de comunicación con otras neuronas estan seriamente afectados, están apagados. Una proteína parece ser la responsable de este cambio, silenciando genes que inducen un estado ‘zombi’. El caso es que el estado zombi parece ser un estado reversible o retardable, por lo menos en ratones como se puede leer en un reciente estudio. Los cambios son debidos, según los resultados, a una proteína que frena la normal expresión de los genes propios de la función neuronal.

Para estudiar el alzheimer a nivel molecular se utilizan modelos animales que mimetizan la enfermedad en humanos. Y es en estos ratones modelo donde se ha visto que inhibiendo la expresión de una proteína se revierte parte de la función normal perdida. No todo el efecto se debe pues, a la acumulación de proteínas dañinas o afuncionales en las neuronas como el beta amiloide o la proteína tau.

La proteína histona desacetilasa 2 HDAC2 se encarga de (apagar) quitar unas marcas en las proteínas que empaquetan el ADN de ciertos genes (desacetilar). Al quitar estas marcas, las histonas pueden empaquetar más densamente este ADN, reprimiendo fuertemente la expresión de dichas zonas no marcadas del genoma. Impide o desconecta, por tanto, la lectura de ciertos programas genéticos vitales para el correcto funcionamiento. Según el estudio, estos genes son imprescindibles en los procesos de formación de recuerdos.

Histone deacetylases (HDAC) are a class of enzymes that remove acetyl groups (O=C-CH3) from an ε-N-acetyl lysine amino acid on a histone.

Las histona desacetilasas (HDAC) son un tipo de enzimas que eliminan los grupos acetilo (O=C-CH3) de una lisina acetilada (aminoácido modificado). En la figura se muestra la estructura de la Histona Desacetilasa 2 con el inhibidor ocupando su centro activo cerca del átomo de cinc 2+ fundamental para a catálisis (verde). También aparecen un ión de calcio (rosa) y un ión sodio (amarillo pálido). El inhibidor es una N-(4-aminobiphenyl-3-yl)benzamide. Este tipo de inhibidores puede ser importante en el futuro tratamiento de enfermedades donde intervenga la transformación epigenética mediada por HDAC2 u otras histona desacetilasas.

Uno de los hallazgos es que al revertir la expresión de la histona desacetilasa 2 mediante interferencia de ARN en neuronas de ciertas zonas dañadas como el hipocampo, se reestablece la plasticidad sináptica y estructural normal y se suprime el deterioro de la memoria. Los ratones recuperan capacidades cognitivas. No para la muerte celular debida a la progresión de la enfermedad pero si su impacto.

En cultivos celulares de las neuronas del hipocampo vieron que tanto el estrés oxidativo como la acumulación de la proteína patológica beta amiloide, incrementan los niveles de HDAC2. La acción está mediada por otra proteína concreta el receptor de glucocorticoide 1, muy relacionado con los efectos neuronales perniciosos del estrés.

También analizaron la cantidad de esta proteína en neuronas humanas de tejido post mortem y vieron que estaban igualmente elevados en zonas equivalentes a las de los ratones como el hipocampo.

La vía que abre este estudio pasa por el desarrollo de moléculas capaces de inhibir esta actividad desacetilasa selectivamente y ver si retrasan por lo menos algo la aparición de los síntomas cognitivos.

No obstante, hay que tener cuidado, pues el trabajo es en ratones modelo y puede que los resultados no resulten todo los extrapolables a humanos como nos gustaría. La misma autora principal dice que no hay que exagerar estos descubrimientos. El tiempo dirá si se puede establecer una terapia epigenética, aunque sea paliativa y ayudar a que la degeneración neuronal nos haga menos zombis.

REFERENCIAS

An epigenetic blockade of cognitive functions in the neurodegenerating brain. Johannes Gräff, Damien Rei Ji-Song Guan, Wen-Yuan Wang, Jinsoo Seo, Krista M. Hennig, Thomas J. F. Nieland, Daniel M. Fass, Patricia F. Kao, Martin Kahn, Susan C. Su, Alireza Samiei, Nadine Joseph, Stephen J. Haggarty, Ivana Delalle & Li-Huei Tsai

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