El misterio Warfarin

¿Qué mato a Estalin?

El detective Arthur Queller y Dr. Watson entraron en aquel animalario y vieron lo sucedido, el olor a hierro lo impregnaba todo. Un panel lleno de jaulas, unas cien. Jaulas colgantes con muchas ratas muertas y ensangrentadas. No muy lejos, a su izquierda unos estantes también llenos de jaulas con ratas inspeccionándolos con el olfato, vivitas y coleando. Entre medias una serie de sacos de pienso para nutrición apilados donde ponía Dieta sintética y el investigador Nil Atse que yacía muerto. Watson se acercó, asegurando que su mascarilla de seguridad estuviera correctamente ajustada, observó la apariencia hemorrágica del hombre y de los roedores muertos. En el suelo debajo de las jaulas vio junto al cuerpo excrementos de rata y sangre, con la tez pálida como la de un albino dijo -Esto es cosa de genes, parece tratarse de un virus letal.

¿Cuál era el objeto del estudio?- preguntó Queller al encargado del animalario. Era un simple estudio de una dieta mínima y la acción de las sulfas sobre estos animales. Le explico que la sulfas descubiertas en a mediados de los 30 eran efectivas contra las bacterias intestinales de la ratas, que dichas enterobacterias producían ácido fólico, y que sin este los múridos morían pero de anemia y falta de glóbulos blancos, así se había descubierto esta vitamina cuya carencia es rara. No obstante, estaban seguros que la dieta sintética contenía la cantidad suficiente de folato, por lo que no debería ser la causa.

Un virus hemorrágico ¡estamos perdidos! como se entere la prensa- dijo Watson. No, no y no- gritó Queller- No es ese el culpable está claro. Parece aquí hay mucha rata viva, dijo mirando subrepticiamente al cuidador del animalario. ¡Elemental querido Watson! parece el caso de 1929 de los pollos que alimentados con este tipo de dietas mostraban graves hemorragias y cuya sangre se comprobó tardaba unas diez veces más en coagularse. Se curaba con PABA (el mismo compuesto que luego se utilizaría en las cremas solares como pantalla) una sustancia que compite con la sulfas. Por su semejanza química impide la unión de la sulfa al centro activo de la enzima que sintetiza el ácido fólico en las enterobacterias , y permite que las bacterias sinteticen este compuesto y no mueran por falta de un componente esencial.

Pero ¿ Por qué unas han muerto y otras no teniendo la misma dieta? También elemental, las ratas en las jaulas en los estantes pueden comer sus propias heces y las que están en jaulas colgantes no. Algo hay en la heces, que permite a las que las comen estar vivas y a las que no desangrarse inexorablemente. Ese algo es el factor K de la coagulación, aunque seguramente las ratas vivas también coagulen mucho peor por deficiencia de esta vitamina.

Y el investigador, ¿ha muerto entonces por intoxicación con sulfas? No, puedo adelantar que él había encontrado un compuesto que produce ese mismo efecto bloqueando la acción de la vitamina K, de ahí que las ratas de la segunda fila hayan muerto y estén marcadas con una W Watson. Por lo visto había inventado un matarratas que se haría muy popular, la warfarina. El hombre del animalario lo sabia y decidió envenenarlo. Hay tienes el culpable, él sabía del compuesto, de su falta de olor y de su insipidez. Las dosis para matar tienen que ser altas y duraderas y el sujeto no debe entrar en contacto con otras fuentes de factor K. Ha debido de permanecer aislado o secuestrado por lo que todo apunta en una dirección.

Unos básicos experimentos demostrarían que la ratas deficientes en este factor la vitamina K, recuperaban su función de coagulación si se daban heces de ratas no tratadas con sulfas, y no, si se añadían a la dieta heces de ratas tratadas con sulfas, por su mucho menor contenido en vitamina K.

Este análogo de la vitamina K descubierto realmente haciendo básica, la warfarina resultaría ser un éxito de ventas como mata ratas y más tarde como anticogulante, en la actualidad es de los más usados. El peligro de ingerir la warfarina es mínimo, aunque otra cosa es tomarlo durante tiempo prolongado sin supervisión. ¿Envenenarían con esto a José Estalin al igual que a nuestro investigador? Aunque se sospecha, nunca lo sabremos. Así no te preguntarás más, para qué sirve gastarse el dinero en ciencia básica, en vez de aplicada, acaba teniendo muchas más aplicaciones.

A partir de 1974 se descubrió que la vitamina K es utilizada por la enzima Gamma-glutamil carboxilasa como cofactor para la transformar factores de la coagulación como la protrombina. Estas proteínas dependientes de vitamina K, poseen un dominio rico en el aminoácido glutámico, que es convertido en gamma carboxi-glutamato (Gla) y hace que pueda ligar iones calcio. Con esta modificación post transcripcional dichas proteínas solubles adquieren la propiedad de adherirse a ciertas membranas en presencia de ión calcio y ejercer su función en la cascada de la coagulación cuando son convenientemente activadas.

Factor VII de la coagulación antes llamado proconvertina unido al factor tisular y a un inhibidor

La coagulación de la sangre se inicia cuando el factor tisular (superficie azul) se une a el factor de la coagulación VIIa (en blanco) para dar un compuesto enzimáticamente activo que posteriormente activa los factores IX y X, llevando a la formación de trombina y a la formación del coagulo. En el complejo el factor VIIa adopta una conformación extendida unido al dominio extracelular procesado (cortado) de factor tisular. La estructura proporciona una base para entender varios aspectos fundamentales del inicio de la coagulación. El dominio llamado Gla representado en la parte de debajo, al fijar calcio es capaz de adquirir la estructura adecuada para unirse con la membrana del epitelio vascular dañado, localizando la reacción de coagulación.

La epóxido reductasa de la vitamina K es la enzima que regenera la vitamina K (en su forma hidroquinona) para permitir la gamma carboxilación de varios factores de la coagulación. Es la enzima que bloquea la warfarina impidendo la renovación de la vitamina K gastada en los procesos de carboxilación sin los cuales la coagulación es muy deficiente.

VKOR Vitamin K epoxide reductase hydroquinone membrane protein coagulation

El corazón que realiza la catálisis de la reducción a vitamina K en VKOR es un conjunto de cuatro hélices que atraviesan la membrana dispuestas rodeando la quinona. A su vez este se conecta con un dominio tipo tioredoxina mediante una hélice transmembrana adicional. Recuerda un poco a los receptores de siete hélices.

REFERENCIAS

Mechanism of production of vitamin K deficiency in rats by sulfonamides”. Kornberg, A.; F. S. Daft, y W. H. Sebrell, Journal of Biological Chemistry, 155:193-200, 1944

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