Prozac y la lógica de la depresión

El cerebro sigue siendo es masa informe tan poco prometedora donde reside la mente. Cuando la ésta se deprime se busca la causa en la materia que la sustenta. Buscamos pues, sustancias químicas que repongan el equilibrio original. El Prozac es una de esas sustancias, que tomó ventaja frente a otros antidepresivos existentes por sus menores efectos secundarios. Es un ejemplo de diseño de racional de fármacos. Se probaron diferentes variaciones químicas de un antihistamínico y probando sus efectos, la fluoxetina se llevó la palma convirtiéndose el fármaco de finales de los 80 y principios de los 90. Eli Lilly ganó miles de millones de dolares con este medicamento (sólo en 1995 hizo 2000 millones de dolares).

Pero, cómo funciona, cuál es la base biológica de su funcionamiento, eso es harina de otro costal. Es difícil vender un fármaco si no se sabe exactamente como funciona, no queda bien, no es científico. Aunque este probada su eficacia mediante ensayos clínicos de doble ciego, que esto no es homeopatía, ni magia barata.

Fluoxetine molecular structure of Prozac active ingredient, left R enantiomer, right S enantiomer.

Estructura química tridimensional de la molécula de fluoxetina, principio activo de Prozac. Es una mezcla racémica de estos dos enantióneros R (izquierda) y S (derecha) que inhiben ambas la recaptación de serotonina en las sinápsis que utilizan este neurotransmisor.

Como se comprobó que era un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina (SSRI) en las conexiones neuronales, en las sinapsis, donde interviene este neurotransmisor, por pura ‘lógica’ narrativa se le asigno esta vía de actuación. La lógica de la mercadotecnia o ‘marketing’ farmacéutico, también llamada comunicación directa del laboratorio con el consumidor, entró en juego.

Por ello, pronto salieron otros fármacos SSRIs (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), que por suerte también funcionaban. A la vez que las conexiones serotoninérgicas, se conocian las que utilizan dopamina (dopaminérgicas) relacionada con el placer y la noradrenalina (noradrenérgicas) relacionada con la vigila y la concentración. Las tres sustancias están químicamente relacionadas, son momoaminas.

La cocaína por ejemplo también bloquea la recaptación de serotonina (y más de dopamina y noradrenalina) con unos efectos casi inmediatos como mucha gente sabe. El efecto de la fluoxetina como inhibidor de la recaptación es también muy rápido, pero como antidepresivo tarda en hacer efecto semanas. Esto indicaba cosas. Desde hace un tiempo se cree que su acción antidepresiva es mediada por la neurogénesis.

Se probaron inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, como la duloxetina aprobada en 2004 como fármaco. Actualmente, es una sustancia de primera elección en el tratamiento de la depresión. Hay otros muchos dobles inhibidores, venlafaxina más rápido pero menos ‘energizante’, etc.

Para seguir con esta lógica se empezaron a ensayar inhibidores de más amplio espectro en la búsqueda del nuevo éxito farmacológico. Inhibidores de las tres vías que controlan el estado emocional, serotonina, noradrenalina y dopamina. Inhibidores de la recaptación triples, como el GSK372475, muy potente sobre el papel, pero que ha resultado ser más débil que el placebo a la hora de mitigar la depresión.

Otro fármaco, prometedor superventas, que cae en los ensayos clínicos de fase III. Estadísticamente menos eficaz que el placebo. GSK ya ha anunciado el corte de presupuesto en investigación neurocientífica, el miedo a la pérdida. Esta es la parte mala del juego de la investigación, no hay seguridad de éxito o mejor dicho de no fracaso, esperemos que tenga otra utilidad como fármaco no depresivo. Parecía lógico y menos arriesgado optar por un inhibidor triple, el antidepresivo final.

REFERENCIAS

Efficacy, safety, and tolerability of a triple reuptake inhibitor GSK372475 in the treatment of patients with major depressive disorder: two randomized, placebo- and active-controlled clinical trials. Learned S, et al. J Psychopharmacol. 2011 Nov 6.

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