Una mutación para ser ciclista. Policitemia vera.

Un solo aminoácido de una proteína puede decidir muchas cosas o muy pocas, pero en ciertos casos deja patente el funcionamiento de nuestra biología. Lo cerca que estamos de una innovación evolutiva o del abismo, según se mire.

Cuando hace falta, las células precursoras de los glóbulos rojos reciben una señal para que produzcan más de estas células y cuando haya suficientes, se elimina la instrucción. Dicha señal la captan a través de unos receptores que tienen en la membrana y que comunican el estímulo al interior celular. Se producen entonces las fases de división y posteriormente, la diferenciación a las diferentes células sanguíneas, glóbulo rojos por ejemplo.

En la policitemia vera las células madre de la médula ósea producen un exceso de glóbulos rojos y otras células sanguíneas que hace que la sangre se espese y cause problemas. Los síntomas suele manifestarse entre los 50 y 60 años sobre todo en varones, esto no excluye a las mujeres. Algo hace, que a lo largo de la vida se seleccionen clones excesivamente productivos, o mejor dicho productivos cuando no han de serlo. Estos clones por selección acaban siendo con el tiempo los más comunes.

Lo que sería el paraíso de un ciclista de elite, un hematocrito por encima de lo normal sin exceso de EPO, para las personas que padecen esta enfermedad se convierte en algo bastante insidioso y condicionante.

Janus kinase 2 inhivitor NVP-BSK805

Receptor de crecimiento visto desde la parte intracelular, la quinasa del receptor y su inhibidor NVP-BSK805. Una de las moléculas de inhibidor se encuentra ocupando el sitio de unión del ATP fundamental para su actividad quinasa. En la policitemia vera esta quinasa por una mutación de un aminoácido parece tener una actividad basal que no debería darse sin la hormona unida al receptor.

Hasta hace poco lo que se sabía era esto y poco más. Recientemente se ha encontrado que, sorprendentemente, en la mayoría de los casos con policitemia vera y otras neoplasias mieloproliferativas se da una mutación puntual, una sola, que hace que en los receptores que comunican la orden de división, un aminoácido cambie por otro. Concretamente una valina de la posición 617 por una fenilalanina de la proteína llamada Jak2. ¿En qué cambia las cosas conocer esto? Pues ahora la proteína se puede utilizar como una diana específica a la que dirigirse para el tratamiento, y hacerla rentable.

Un artículo publicado en Molecular Cancer Therapeutics parece que ha encontrado un inhibidor específico de esta proteína tanto en su estado mutado como normal, capaz de parar la proliferación de las células probadas y que tiene un buen perfil como fármaco. En el modelo de ratón de policitemia vera es capaz de disminuir la proliferación celular maligna y el tamaño de hígado aumentado. El compuesto que todavía esta en fases iniciales se denomina NVP-BSK805. También es capaz de inhibir la sobreproliferación causada un exceso de eritropoyetina inducido. Esto posiblemente ayude a mejorar la vida de los pacientes y a comprender bioquímicamente sus causas.

La mutación parece conferir a las células creadoras de células sanguíneas una mayor respuesta a los factores de crecimiento que normalmente actúan sobre ellas. Si la proteína que te a tocado en el reparto genético es especialmente sensible a las señales normales de multiplicación, la solución es hacerla normalmente sensible, entretenerla. Para eso se diseñan moléculas que se unan a los sitios y bloquen la enzima o estabilicen una conformación menos activa.

REFERENCIAS

Potent and Selective Inhibition of Polycythemia by the Quinoxaline JAK2 Inhibitor NVP-BSK805. Fabienne Baffert , Catherine H. Régnier, Alain De Pover, Carole Pissot-Soldermann , Gisele A. Tavares, Francesca Blasco, Josef Brueggen, Patrick Chène, Peter Drueckes, Dirk Erdmann, Pascal Furet, Marc Gerspacher, Marc Lang, David Ledieu, Lynda Nolan, Stephan Ruetz, Joerg Trappe, Eric Vangrevelinghe, Markus Wartmann, Lorenza Wyder, Francesco Hofmann and Thomas Radimerski. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-10-0053.

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