Para qué crear un ratón transgénico compulsivo, con anormalidades motoras y algo autista.

El titular parece cruel, pero, cómo estudiamos las enfermedades raras o las que generan mucha invalidez, sin someter a los humanos que las soportan a nuestras falibles pruebas. La respuesta es simple y clara desde que tenemos las herramientas para crear modelos de enfermedades humanas, en ratón u otros animales. Esto no significa que sea fácil o que se pueda lograr en todos los casos, pero cuando se logra, nos acercamos más al mecanismo molecular subyacente y a su posible solución, diagnosis o paliación futura.

La proteína MECP2 unida al ADN con secuencia rica en citosinas metiladas perteneciente al gen BDNF muy importante en neuronas. Así es como MECP2 reconoce fisicamente las secuencias a las que se une específicamente.

Un ejemplo de ello es un interesante estudio publicado en Nature, que se refiere a la enfermedad de Rett. Es una enfermedad congénita no hereditaria neurológica, que no es evidente hasta el segundo año de vida aproximadamente. Cursa con retraso, apraxia, comportamientos autistas y diferentes síntomas de variable incapacitación. ¿cómo estudiar esta enfermedad y ver si se puede prevenir antes de que aparezcan los síntomas?

El gen dañado en esta enfermedad es denominado MECP2, es un gen situado en el cromosoma X, codifica una proteína que actúa como regulador transcripcional (activa o inactiva ciertos grupos de genes). Se sabe que se une a un tipo de secuencias de ADN denominadas CpG que se encuentran marcadas (metiladas en sus citosinas). La disfunción de esta proteína es causa del síndrome de Rett. La dolencia la padecen básicamente las mujeres porque los varones mueren antes o al poco tiempo de nacer (no poseen copia sana del gen). En la enfermas los síntomas son variables debido a la desactivación aleatoria en las células de uno de los cromosomas X (lionización, uno lleva el gen funcional y el otro no). Dependiendo de en que células se produzca el gen defectuoso, así de grave será la patología. Además, como es neurológica depende del tipo de neuronas donde se inactive.

Parece ser que un tipo de neuronas denominadas gabaérgicas cuando no disponen de la proteína en cuestión, MECP2, que se une a las secuencias ricas en citosinas metiladas para inactivar ciertos genes, no son capaces de ejercer su función como neuronas inhibidoras. El cuadro resultante, en el ratón incapaz de expresar esta proteína en dichas neuronas, se parece mucho al que se da en el síndrome de Rett.

Partieron de la hipótesis de que las neuronas que utilizan el GABA como neurotransmisor, que expresan el gen MECP2 defectuoso, es el causante de los síntomas característicos de la enfermedad. Por ello, lo que hacen en el estudio es generar un ratón con una deficiencia en la expresión de ésta proteína en las neuronas gabaérgicas. Al analizar los ratones resultantes vieron que tenían muchas de las características del síndrome de Rett: la mano en forma de garra, autolesiones o síntomas obsesivo compulsivos que en ratones equivalen a un excesivo acicalamiento. Es sorprendente que se puedan reproducir incluso algunos comportamientos.

El modelo de ratón que han creado, les permite eliminar selectivamente la expresión del gen MECP2 en zonas precisas del cerebro. Si eliminaban la expresión sólo de las neuronas gaba del encéfalo reproducían los síntomas que emulan el autismo y la incapacidad motora, pero no los en la impedimentos en la respiración y la muerte prenatal, que sí se dan al expresarse también el área denominada rombencéfalo.

Este hallazgo permitirá probar tratamientos y estudiar con más precisión la enfermedad, la ciencia va poco a poco.

Incluso en un hipotético caso en el que a uno se le ocurra que puede curar la mayoría de las enfermedades con daño neurológico mediante tratamiento con hormona de crecimiento u otra sustancia (foltra), y crea ciegamente que puede pasar a probar directamente con humanos debería demostrar con este tipo de modelos animales que su tratamiento funciona. Esto es investigación científica de primer nivel, así avanzamos y con más seguridad.

REFERENCIAS:

Dysfunction in GABA signalling mediates autism-like stereotypies and Rett syndrome phenotypes. Hsiao-Tuan Chao, Hongmei Chen, Rodney C. Samaco, Mingshan Xue, Maria Chahrour, Jong Yoo, Jeffrey L. Neul, Shiaoching Gong, Hui-Chen Lu, Nathaniel Heintz, Marc Ekker, John L. R. Rubenstein, Jeffrey L. Noebels, Christian Rosenmund & Huda Y. Zoghbi. Nature 468, 263-269 (11 November 2010) | doi:10.1038/nature09582

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