La hormona de la saciedad. Cómo la disfunción lleva a las bases de la función.

¿Llegará el día que dispongamos de un fármaco que nos de auténtico control sobre nuestra ingesta? Un día en el que podamos reprimir nuestras ganas de ingerirlo todo con una gragea. Parece improbable tal paraíso anoréxico, pero, veamos ¿Por qué?

¿Hay alguna sustancia o sustancias químicas que informen a nuestro cerebro si estamos gordos o no, sin mirarnos al espejo? Ahora lo sabemos, pero hemos tardado casi cincuenta años en averiguarlo. Una historia que no acaba de saciar nuestra hambre de curiosidad y de ratones que cuestan un hallazgo fundamental.

El control de la ingesta y el peso (reservas) es algo vital en la supervivencia de los organismos en un entorno cambiante y con acceso a los alimentos limitado y volátil, tanto en calidad como en cantidad. Es por ello, que la evolución habrá dotado a los organismos con sistemas muy complejos y robustos para la evaluación de las variables y la acción consiguiente. La empresa de conocer este mecanismo debe ser por tanto complicada, pero, los pequeños fallos en este sistema pueden ayudarnos mucho a entender los mecanismos moleculares subyacentes.

Molécula de leptina secretada por el tejido adiposo. Es la sustancia que informa al cerebro sobre el estado de las reservas de grasa.

A finales de la década de los 50 se vio que, en ratones con daño una zona del cerebro denominada, parte ventromedial del hipotálamo (HVM), se producía un tipo obesidad característico, debido a una alteración en el control de la ingesta. Los estudios realizados en el laboratorio por Hervey y colegas unían literalmente, a ratones con daño en HVM con ratones sanos, uniones que ponían en contacto el tejido subcutáneo permitiendo un flujo pasivo y lento de sustancias. En estos experimentos parabióticos, sorprendentemente los ratones sanos disminuían su ingesta y adelgazaban. Se supuso pues, que había una señal química que pasaba del ratón obeso al sano para que dejara de comer. Señal a la que el mismo ratón obeso no era capaz de responder

En los 60 se conocían cepas de ratón denominados ob que eran genéticamente obesos (mutación en el cromosoma 6), además de otro modelo que simulaba la diabetes con obesidad denominada db (mutación en el cromosoma 4), que presentaban síntomas similares de hiperfagia y sobrepeso. Tenían más elementos que combinados ayudarían a resolver la conjetura.

En estudios hechos por Coleman y colaboradores a partir de 1966, la combinación parabiótica de ratones ob, db y normales aportaron resultados francamente curiosos. Cuando conectaban el tejido subcutáneo de los ratones homocigóticos obesos (ob/ob) a ratones normales (wt/wt) o a los diabéticos obesos (db/db), los ratones ob volvían a comer normal y perdían peso, el efecto benéfico se perdía al desconectarlos. A su vez el control conectado a un modelo obeso no ganaba peso. Lo que supusieron es que había algo en la sangre de los normales y diabéticos, que normalizaba el peso del modelo de obesidad, un factor de saciedad. Otro hecho a destacar era que cuando se conectaban ratones normales con modelos de diabetes, los primeros comían menos y perdían peso, mientras que el db/db permanecía inalterado. Es como si hubiera algo en la sangre del ratón db/db en más cantidad de la que tiene el ratón normal y esto solo influyera en el último, igual que en el caso de los ratones con daño en el HVM.

Apoyado en estos resultados, los ratones ob respondían con mayor pérdida de peso si eran conectados a ratones db que a ratones normales, Coleman lanzó la hipótesis del factor sanguíneo de regulación, factor que los ratones diabéticos super producían sin que a ellos le afectara y del que carecían los ratones obesos. Un factor que regulaba la ingesta y el peso.

Faltaba saber dónde actuaba el factor saciedad, si es que existía, se supuso que a nivel de la hipófisis, por los primeros resultados, y se estaba en lo cierto, pero había que probarlo. El factor de señalización se resistió a ser descubierto dos décadas, en él que, por supuesto se puso en entredicho el factor fantasma de la ingesta y las investigaciones precedentes.

En 1994 todo esto dio un vuelco, el equipo de un tal Friedman logró ver que el gen Ob producía un tránscrito de 4.5kB y daba como producto una pequeña proteína de 167 aminoácidos. Los alelos deficientes del gen parecían dar la proteína truncada. La llamaron leptina (del griego lentos, delgado).

Cuando se pudo producir de manera recombinante el factor se vio que al administrar esta sustancia a ratones ob/ob eliminaba la sobre alimentación y el sobrepeso. Por el contrario, los ratones llamados db/db no obedecían a la leptina lo que sugería que la disfunción era a nivel del tejido que capta las señales de esta nueva ya hormona.

El sitio db codifica para varios genes de receptores de leptina que son similares a los receptores para citoquinas. Se demostró en 1996 que la mutación de los ratones db obedecía a una variante de este receptor que se expresa específicamente en el hipotálamo. Se había encontrado una vía de comunicación hormonal que informaba al cerebro del estatus energético reflejado en el tejido adiposo. Como las dos caras de un leptón, también su ausencia señaliza la entrada en un modo inanición, pues los niveles de leptina caen rápidamente cuando se deja de comer.

Esto pronto llevó, como no, a especular con la cura de la obesidad, una hormona para refrenar nuestra ansia de ingesta, en presencia de comida abundante todo el año (en el mundo desarrollado), algo para lo que la evolución no nos había preparado. Pero como a Tántalo cuando más cerca estamos la respuesta más se alejaba.

En la obesidad humana, en la mayoría de la gente, parece establecerse una resistencia a la acción de esta hormona. Incluso más sólida que la que se establece para crear la resistencia a insulina. Al administrar leptina (ya de por si alta) a estos obesos no disminuyen su ingesta ni su peso, es como si hubiera un umbral, a partir del cual no hay más efecto. Por el contrario, la administración de insulina en diabéticos obesos si ayuda a reglar los niveles de azúcar. Habíamos descubierto una cura pero no para lo que hubiera sido más rentable.

En este caso la biología molecular encontró las bases últimas de cómo, suceden ciertos procesos biológicos ligados a la ingesta. No obstante, esto no hubiera sido posible sin los ratones con daño hipofisario y las rudimentarias combinatorias parabióticas o sin los modelos de ratón obesos y diabéticos. Tampoco lo hubiera sido sin la financiación y la dedicación de estos equipos en las épocas de frutos y sinsabores, de medio siglo.

REFERENCIAS

Albert Lasker Basic Medical Research Award. Douglas Coleman and Jeffrey M. Friedman
For the discovery of leptin, a hormone that regulates appetite and body weight—a breakthrough that opened obesity research to molecular exploration.

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Zhang, Y., Proenca, R., Maffei, M., Barone, M., Leopold, L., and Friedman, J.M. (1994). Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 372, 425-432.

Halaas, J.L., Gajiwala, K.S., Maffei, M., Cohen, S.L., Chait, B.T., Rabinowitz, D., Lallone, R.L., Burley, S.K., and Friedman, J.M. (1995). Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science. 269, 543-546.

Lee, G.-H., Proenca, R., Montez, J.M., Carroll, K.M., Darvishzadeh, J.G., Lee, J.I., and Friedman, J.M. (1996). Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. Nature. 379, 632-635.

DeFalco, J., Tomishima, M., Liu, H., Zho, C., Cai, X., Marth, J.D., Enquist, L., and Friedman, J.M. (2001). Virus-assisted mapping of neural inputs to a feeding center in the hypothalamus. Science. 291, 2608-2613.

Friedman, J.M. (2009). Leptin at 14 y of age: an ongoing story. Am. J. Clin. Nutr. 89, 973S-979S.

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Coleman, D.L., and Hummel, K.P. (1970). The effects of hypothalamic lesions in genetically diabetic mice. Diabetologia. 6, 263-267.

Coleman, D.L. (1973). Effects of parabiosis of obese with diabetes and normal mice. Diabetologia. 9, 294-298.

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