Secretos en los telómeros

Los telómeros, los finales de los cromosomas son repeticiones de la secuencia TTAGGG emparejada con su complementaria AATCCC, salvo al final, donde la primera sobresale como ADN de cadena simple, algo así como una trenza con una cuerda mas larga. No codifican proteínas pero con el tiempo se van acortando, según envejecemos, y esto trae problemas. El mantenerlos en su justa longitud nos dota de un plus de seguridad y juventud, por así decirlo. Las células inmortalizadas los mantienen bien hermosos, es por lo que conocer bien está aparentemente sencilla estructura, nos puede dar muchas ventajas.

Si la secuencia repetitiva rica en citosinas de los telómeros se transcribe, como así parece ser, a ARN mensajero (ARNm) …UUAGGG… ¿cómo diferencian las encimas que se unen a estos entre ARN transcrito (UUAGGG) y ADN el de cadena simple (TTAGGG) situado al final de los cromosomas?

La diferencia entre ADN ácido desoxiribonucleico y ARN ácido ribonucleico claramente está en el desoxi. Esta pequeña diferencia química, da como resultado una diferencia que parece fundamental para la vida tal y como hoy la conocemos. Es la falta de un átomo en el anillo de ribosa lo que hace que el ADN sea más estable que el ARN y que forme dobles hélices con más facilidad. También hace que el ARN pueda formar ribozimas y catalizar reacciones químicas y el ADN en principio no. Es por ello, por lo que suponemos que estaba en la sopa primigenia. La otra diferencia es que la base que en el ADN es Timina se corresponde en el ARN con la base nitrogenada uracilo, un metilo tiene la llave de tal diferencia.

Diferencia entra dos secuencia equivalentes de ARN y ADN de cadena simple.

Diferencia de estructura entre una secuencia de ARN y su equivalente de ADN de cadena simple (ssADN). Los números verdes muestran 1) La pequeña diferenecia entre Uracilo y Timina y 2) el oxigeno en la posición 2 de la pentosa, que se da en el ARN y no en el ADN (por eso el ADN es dexoxi). DIferencias que parecen nimias, pero que son fundamentales para entender la vida tal y como la conocemos. La proteína telomérica POT1 es capaz de diferencia entre las dos estructuras, uniéndose con mucha mayor afinidad al ssADN.

Las encimas tienen que utilizar la física para distinguir entre la secuencias con la repetición UUAGGG y las secuencias con TTAGGG (desoxi). Esto es, la diferencia a de ser estérica (la distribución en el espacial de volúmenes), electrostática (la distribución espacial de las cargas) o ambas.

La proteína POT1 (Protection Of Telomeres) acompañada por TTP1 es la encargada de unirse específicamente al ADN de cadena simple que sobresale en los telómeros, además, se encarga de regular la telomerasa y por ende el alargamiento de nuestros telómeros. POT1 distingue perfectamente entre la secuencia de ADN TTAGGTTAG con desoxiTimidina y la secuencia TUAGGTTAG y con riboUracilo. Pero ¿Cómo lo hace?

Según los análisis de la estructura cristalográfica de la proteína unida a estas y otras secuencias, el cambio de la desoxiriboTimina por el riboUracilo hace que disminuya mucho la afinidad. Se une con mucha más facilidad a la primera. El oxígeno de la posición 2 de la ribosa parece ser la causa de esta diferencia. La presencia de este oxígeno provoca una recolocación de los átomos de la secuencia nucleotídica, que hace que estos no se puedan crear las interacciones electrostáticas que favorecen la unión normal de la secuencia TTAGGGTAG. Un aminóacido hidrofóbico la fenilalanina es el causante de esta especificidad. Si se sustituye este aminoácido en la secuencia de la proteína por una Tiroxina hidrofílica (un aminoácido muy parecido pero más hidrofílico) se pierde la especificidad por el ADN de cadena simple y une con igual facilidad al ARN con la misma secuencia.

Sutiles diferencias en la interacción de POT1 con ADN cambiando un nucleósido de ADN ribodesoxiTimidina C) por otro característico del ARN B) riboUracilo.

Bases estructurales de la discriminación del ARN por POT1. En la figura vemos que en la estructura marcada como C) se establecen más interacciones que favorecen la estabilidad y por ende la afinidad. En B) vemos como la presencia del oxígeno en la posición 2 de la ribosa impide la colocación genuina C) y el fino equilibrio atómico.

En el estudio nos muestran como las proteína han llegado a una especificidad tan sibarita y como la evolución en ciertos casos con pequeños cambios podrían acarrear un gran cambio. Ayuda también a entender la complejidad de los telómeros, estas estructuras aparentemente simples que se acortan según vamos envejeciendo. La complejidad la dan las proteínas que los protegen y sus interacciones.

Referencias:

How telomeric protein POT1 avoids RNA to achieve specificity for single-stranded DNA. Jayakrishnan Nandakumar, Elaine R. Podell, and Thomas R. Cech. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0911099107

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