Analgesia cannabinoide y la complejidad de las rutas de las drogas

Que los cannabinoides quitan el dolor es algo de común sabido, pero ¿es este efecto analgésico duradero? o hay un efecto de habituación con el tiempo ¿se necesitará más dosis para conseguir el mismo efecto a medida que avanza el tratamiento? Parece ser, que se pueden dar ambos fenómenos dependiendo de la sustancia administrada.

Conocemos dos sustancias fabricadas por el cuerpo (endógenas) que se unen al receptor cannabinoide (como el THC) en las sinapsis neuronales, la anandamida y el 2-araquidonil glicerol (2-AG). Cada uno de ellos es eliminado por una encima específica, que podemos inhibir selectivamente. La inhibición de estas enzimas podría dar lugar a fármacos analgésicos o de otro tipo que no tuvieran los efectos secundarios de los cannabinoides (indeseados en clínica y deseados en otros ámbitos).

FAAH cannabinoid fatty acid amide hydrolase anandamide g protein

Transducción de la señal cannabinoide. Destacada la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH en fuxia) que escinde en dos la anandamida en la parte intacelular de la membrana y da por finalizada la señal. Participan el receptor canabinoide al que se une la anandamida (verde calro), proteína G inhibidora alfa (azul) unida a la adenilato ciclasa (verde oscuro). Canal de potasio abierto (añil) unido a proteínas G beta y gamma (rojo).

La administración continuada de sustancias que inhiben la lipasa de monoacilglicerol (MAGL), encima que elimina el 2-AG, produce en primera instancia el efecto analgésico, debido al aumento de 2-AG por su menor eliminación. Sin embargo, con el tiempo produce una disminución de la cantidad de receptores cannabinoides disponibles. Por contra, las sustancias que inhiben la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH) o eliminador de anandamida no producen este efecto de tolerancia con el tiempo.

El estudio publicado en Nature Neuroscience muestra que los ratones tratados durante varios días con el inhibidor de la MAGL se vuelven menos sensibles al THC o al agonista sintético del receptor cannabinoide (CB1) . Muestran además, el característico síndrome de abstinencia cuando se tratan con el bloqueador de CB1 rimonabant.

De momento, nos quedamos sin saber por qué la administración de inhibidores de las proteínas que degradan estos dos compuestos cannabinoides endógenos producen efectos tan diferentes.

REFERENCIAS

Chronic monoacylglycerol lipase blockade causes functional antagonism of the endocannabinoid system. Joel E Schlosburg, Jacqueline L Blankman, Jonathan Z Long, Daniel K Nomura, Bin Pan, Steven G Kinsey, Peter T Nguyen, Divya Ramesh, Lamont Booker, James J Burston, Elizabeth A Thomas, Dana E Selley, Laura J Sim-Selley, Qing-song Liu, Aron H Lichtman & Benjamin F Cravatt. Nature Neuroscience Volume: 13 , Pages: 1113–1119 Year published: (2010) DOI: doi:10.1038/nn.2616

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