Un receptor para la obesidad

¿Cómo desrregula el exceso de grasa el metabolismo de los tejidos? ¿Cómo se produce la resistencia a insulina en los obesos? ¿qué modificaciones se producen en la expresión génica? ¿Qué lleva a la diabetes tipo II? Estudios recientes ponen en el punto de mira a un receptor nuclear relacionado con la adipgénesis o síntesis de grasas.

Cuando cambian las condiciones ambientales de las células, caso de una dieta hipercalórica, se producen modificaciones en las proteínas ‘trabajando’ en ese momento, activando unas y desactivando otras, todo con el fin de retirar y acumular el exceso de glucosa. Una modificación fundamental es la llamada fosforilación de proteínas, es una modificación muy estable pero reversible. Es como un interruptor, añadiendo un ion fosfato se activan unas proteínas y se inactivan otras, se pasa, por ejemplo de un estado no captador de glucosa a otro captador acumulador.

Sí el estado de las cosas persiste, estas proteínas activadas pueden ejercer una acción a más largo plazo, promoviendo la expresión de ciertos genes o inhibiendo la de otros para que cambie el tipo de proteínas en liza. Este tipo de acciones se lleva a cabo activando factores de transcripción que pasan al núcleo y se unen a secuencias específicas del ADN.

Los receptores nucleares son factores de transcripción que se unen a porciones del ADN (amarillo y naranja) desde los cuales regulan la expresión de distintos genes. El receptor acivado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR gamma en fuxia) forma heterodímeros con el receptor X retinoide (RXR en blanco). PPAR-gamma se estudia activamente como diana de fármacos pues esta relacionado con la sensibilidad a insulina.

En el tejido adiposo la diana parece ser el receptor denominado PPARγ (receptor activado por proliferadores peroxisómicos gamma). La fosforilación de este receptor modifica la expresión de varios genes alterando los parámetros normales, produciendo un patrón de expresión característico de la obesidad. Favoreciendo, además, la acumulación y desensibilizando a la acción normal de la insulina. Un circulo vicioso que tratan de parar fármacos como Rosiglitazona (Avandia, sobre el que hay controversia) o la Pioglitazona, pues inhiben la fosforilación de este receptor de ahí sus efectos antidiabéticos.

La Pioglitazona, por ejemplo, estimula selectivamente el receptor PPARγ. Este factor transcripcional, se une a promotores de la transcripción de genes relacionados con el control de la glucosa y el metabolismo lipídico en músculo, tejido adiposo e hígado. Consecuentemente, estos fármacos reducen la llamada resistencia a insulina en estos tejidos; incrementa el gasto de glucosa dependiente de insulina, disminuye la captación de glucosa para almacenaje en el hígado y reduce la cantidad de glucosa e insulina en sangre .

Una de estas proteínas alteradas es la Adiponectina, es una hormona exclusivamente secretada por el tejido adiposo a la circulación. Los niveles sanguíneos de esta hormona son inversamente proporcionales al porcentaje de grasa corporal, esto es cuanta más grasa menos hormona adiponectina. Dicha hormona regula la sensibilidad a glucosa (la aumenta) y el catabolismo de lípidos (su movilización y degradación).

Aunque, es más fácil seguir una dieta sana con ejercicio físico, las sustancias que bloquen selectivamente la modificación por fosforilación del receptor PPARγ o su inactivación van a ser un potosí para las farmacéuticas, aunque tienen que salvar los efectos secundarios. Para que curar si se puede cronificar, es más rentable y es la realidad.

REFERENCIAS:

Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPARγ by Cdk5. Jang Hyun Choi, Alexander S. Banks, Jennifer L. Estall, Shingo Kajimura, Pontus Boström, Dina Laznik, Jorge L. Ruas, Michael J. Chalmers, Theodore M. Kamenecka, Matthias Blüher, Patrick R. Griffin2 & Bruce M. Spiegelman. Nature 466, 451-456 (22 July 2010) | doi:10.1038/nature09291.

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