Medicamentos basados en ARN II. Los límites del silenciamiento genético.

En la primera parte hablamos de oligos antisentido y de siARNs pequeños interferentes, como manera de silenciar ARN mensajeros (ARNm) y por tanto los genes que codifican, temporalmente. Pero y si queremos que el tratamiento sea más sostenido en el tiempo debemos utilizar otros enfoques, introducción de genes de ARN mediante plásmidos o adenovirus, o inserción de estos a través de retrovirus u otras técnicas. La modalidad dependerá del tipo celular diana, no es lo mismo si son células en constante división o si no se dividen, del tipo de tejido, etc.

De los medicamentos basados en ARN nos quedan por describir: los aptámeros también llamados decoys o señuelos, las pequeñas horquillas de ARN (shARN) y los ribocimas específicos.

Silenciamiento génico mediante espresión tres ARNs que operan mediante distintos métodos: shRNA, ribozimas y señuelos.

Silenciamiento génico mediante expresión tres ARNs que operan mediante distintos métodos: shRNA, ribozimas y señuelos.

Los aptámeros (aptamers) o ARN señuelo (Decoy RNAs) son secuencias de ARN cuya estructura tridimensional les permite unirse a determinadas proteínas e inutilizarlas. Se pueden producir señuelos, que se unan específicamente a casi cualquier proteína conocida.

Las pequeñas horquillas de ARN son secuencias de unos 50 nucleótidos (nt), con los extremos uno complementario al otro, que se pliegan una estructura tridimensional en forma de horquilla. Esta estructura de doble cadena es reconocida tras salir del núcleo por la enzima Dicer, que la corta dando lugar a un trozo de ARN bicatenaro de 21-23nt, y de ahí a la maquinaria de interferencia de ARN, que silenciará todo ARNm complementario a su secuencia. Sólo tenemos que diseñar la molécula de manera que se complemente con alguna secuencia conocida que queramos silenciar.

Por último están los ribozimas, que son moléculas de ARN cuyo plegamiento tridimensional, les permite catalizar reacciones de corte de ciertas secuencias específicas de ARNm, silenciado su función.

Para el virus del sida VIH se está investigando con una triple terapia, se dirige a las células madre hematopoyéticas del paciente un vector viral con un shARN que silencia dos proteínas virales mediante la maquinaria de interferencia de ARN. Además se complementa con la inclusión en el vector viral, de una ribocima contra un ARNm y un señuelo, que secuestra una proteína fundamental para la transcripción del genoma viral. Aunque la ribocima y el señuelo de RNA no sean tan potentes como el siRNA, no se introducen tres shRNA, para no saturar la maquinaria celular de interferencia. Los shARN pueden ser tóxicos para la célula cuando se sobre expresan. Esta terapia se esta probando de momento en un ensayo que utiliza un autotransplante de médula ósea, con de células madre transformadas, para tratar los linfomas relacionados con el virus del sida.

Tanto la estrategia de transfectar un siARN, como la de introducir un transgen que exprese un shARN tienen sus propias ventajas e inconvenientes. El primer tratamiento puede ser suspendido en cualquier momento, mientras que el segundo permanece en el tejido de por vida. También dependerá del tejido al que se quiera llegar y de otros muchos factores.

Son muchos los retos que le quedan a estás técnicas pero igualmente prometedoras. Todavía queda mucho estudio para ver como afecta a otros procesos controlados por la interferencia basal de ARN, efectos cruzados, inmunización no deseada, formas de transportarlos a los tejidos diana lo más específicamente, y un apasionate etcétera. Por ello hay farmacéuticas colaborando en estudios, uniendo fuerzas e investigación. Además también es prometedora en el tratamiento de algunos tipos de cáncer, como el hepático, en enfermedades raras no abordables por otros métodos, pero esa es otra historia.

Aptómeros o señuelos de ARN unidos al factor nuclear kappa beta NF-kB, bloqueando la actividad del dímero formado por dos subunidades p50. Pdb 1ooa.

Aptámeros o señuelos de ARN unidos al factor nuclear kappa beta NF-kB, bloqueando la actividad del dímero formado por dos subunidades p50. Pdb 1ooa.

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