Migraciones y metástasis. El papel de la cadherina E en la perdida de la integridad tisular o tumoral.

La cadherina E es una molécula fundamental para la adhesión entre células epiteliales en los tejidos sólidos animales. Fundamental desde las primeras horas tras la fecundación para mantener las células unidas, adoptando la forma apropiada durante el crecimiento. Igualmente lo es en las estructuras como los órganos una vez formados.

La cadherina E es una proteína que atraviesa la membrana celular, en el lado citoplasmático se une al esqueleto celular de actina mediante otra proteína denominada beta-catenina. En el lado extracelular se une a si misma formando homodímeros que a su vez se unen a otros homodímeros situados en células adyacentes. Formando así redes de enlaces entre cadherinas. Para que estas uniones sean estables se necesita la presencia extracelular de una determinada concentración de calcio. Podemos ver un ejemplo en el siguiente video que muestra la estructura de la creación de las uniones adherentes entre células.

Las transiciones de epiteliales a mesenquimales EMT (del inglés Epithelial-mesenchymal transitions ). Es un proceso por el cual las células epiteliales pierden su polaridad, los contactos célula-célula y sufren un drástico remodelado de su citoesqueleto. Por ello las células que sufre una transición de este tipo EMT y adquieren la expresión de componentes mesenqimales y manifiestan un fenotipo migratorio. Estas conversiones se producen en muchos procesos clave de la embriogénesis, movimientos morfogénicos que siguen a la gastrulación que a su vez llevan a la creación de los diferentes tejidos y órganos tales como las crestas neurales que darán lugar al sistema nervioso central, el corazón, sistema musculoesquelético, estructura craneofaciales y el sistema nervioso periférico. Además el EMT también esta implicado en la reparación de tejidos en el adulto (1).

Un sello característico de la EMT es la perdida de la expresión de cadherina E. En los tumores cancerígenos de origen epitelial, para que se produzca metástasis deben perder esta capacidad de agregación. Por ello la cadherina es una proteína clave que toda célula debe perder si ha de adquirir capacidad migratoria. Además no es la destrucción en si de las uniones sino la perdida de cadherina, bien en su función o en su presencia.

La perdida de la adhesión se puede producir mediante varios procesos. Mutaciones en los promotores o metilaciones epigenéticas que reducen o anulan la producción de esta molécula. Mutaciones que destruyen o merman la función adhesiva, producción de encimas que cortan la molécula inutilizándola, etc. La beta catenina que une la cadherina al citoesquelto de actina también debe jugar un papel imporante en esta perdida adhesiva. Según algunos estudios esta es necesaria pero no suficiente en la inducción de fenotipo metastásico(2). La pérdida de cadherina también puede ser el resultado de la inhibición por represión transcripcional. Genes inductores de la EMT que actúan como represores de la cadherina E. Esta última vía comprende la inducción de muchos factores de transcripción que contribuyen a la diseminación induciendo una serie de cambios transcripcionales y funcionales tipo EMT.

Son pues mecanismos de silenciamiento genético, epigenético o procesos similares a la génesis embrionaria, los que pueden llevar a la dispersión de las células malignizadas por todo el organismo y la cadherina E es una proteína esencial para la integridad del organismo.

Epithelial-Mesenchymal Transitions: Twist in Development and Metastasis. Cell, Vol. 118, 277–279, August 6, 2004, Yibin Kang and Joan Massague

Loss of E-Cadherin Promotes Metastasis via Multiple Downstream Transcriptional Pathways
Onder et al. Cancer Res.2008; 68: 3645-3654

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