Bacterias durmientes. La resistencia oculta.

Como en una historía de la guerra fría cuando se desmantelaba una infiltración dañina, siempre quedaban los durmientes, y una vez pasaba el peligro podían volver a extender la organización con mayor o menor éxito. Pues en la lucha antibacteriana pasa algo parecido. Se sabía desde la segunda guerra muncial que tras una dosis suficiente de penicilna quedaban bacterias pese a su suceptibilidad real, pero no por qué.

Es un fenómeno distinto al de la resistencia bacterina a antibióticos. Simplemente una pequeña parte de la población bacterina permanece silente no siendo afectada por los antibióticos. Después cuando termina el tratamiento ‘despiertan’, se multiplican y son capaces de revertir la infección. Pero los mecanismos que llevan a la inducción de la latencia están siendo mejor conocidos.

Un estudio publicado en la revista Science revela la estructura y función del principal inductor del estado de latencia en bacterias (E. Coli). Se trata de un proteína llamada HipA (Hi persistence A), con actividad proteína quinasa, habitualmente neutralizada por HipB. Aunque ya se conocía la importacia de HipA en este proceso no se sabía del todo bien el mecanismo. Normalmete HipB forma un homodímero que se une a HipA y la bloquea. Este es el modo que normalmente evita que la bacteria entre en estado de latencia.

Silenciamiento de la proteina de persistencia HipA de E. Coli por unión a las dos subunidades de la proteina HippB y al ADN en el nucleoide bacteriano.

Silenciamiento de la proteína de persistencia HipA de E. Coli por unión a las dos subunidades de la proteína HippB y al ADN en el nucleoide bacteriano.

Cuando escapa al control de HipB la proteína parece ser que ejerce su función a través de EF-Tu que es la proteína más abundante de E. Coli, estrechamente relacionada con la síntesis de proteínas en presencia de ATP. Parece inducir el estado de latencia mediante la fosforilación de EF-Tu. El modo en la que HipB inhibe la función de HipA es bloqueandola en una conformación abierta. Además, el complejo HipA-HipB-DNA se localiza en el nucleoide de E. Coli, que está lejos de las fraciones citosólica y de membrana que es donde se encuentra principalmente EF-TU. Esta uníon HipB-DNA mantiene HipA inactivo mediante su secuestro.

La conservación de HipA entre las bacterias gram- indican su importante papel en el desarrollo de persistencia. Por ello el desarrollo de inhibidores que se unan específicamente a los sitios de unión a sustrato de HipA, pueden ser efectivos contra la persistencia y la tolerancia a múltiples drogas.

Referencias

Schumacher et al, “Molecular Mechanisms of HipA-Mediated Multidrug Tolerance and Its Neutralization by HipB”, Science 16 January 2009: Vol. 323. no. 5912, pp. 396 – 401.

Lewis et al, “Kinase Activity of Overexpressed HipA Is Required for Growth Arrest

and Multidrug Tolerance in Escherichia coli”, JOURNAL OF BACTERIOLOGY, Dec. 2006, p. 8360–8367.

Harris S. Moyed and Kevin P. Bertrand, “hipA, a Newly Recognized Gene of Escherichia coli K-12 That Affects Frequency of Persistence After Inhibition of Murein Synthesis” JOURNAL OF BACTERIOLOGY, Aug. 1983, p. 768-775.

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